Axes de recherche

Signalisation oncogénique, dommages à l’ADN et instabilité génétique

 

L’instabilité génomique est une source majeure de diversité génétique des tumeurs; elle engendre des mutants cellulaires qui subissent des sélections dans un contexte environnemental ou thérapeutique. Ce processus d’instabilité dans les cancers repose sur des stress se produisant au cours de la duplication des chromosomes, d’origine endogène tel un certain nombre d’oncogènes, ou externes tels les agents génotoxiques. Ces stress induisent des blocages de fourches de réplication qui s’ils persistent dégénèrent en cassures chromosomiques. Ces mécanismes d’instabilités expliquent souvent l’hétérogénéité tumorale et l’échappement thérapeutique. En revanche, s’ils sont excessifs, ils sont alors délétères pour la survie et la prolifération de la tumeur. Cela suppose donc que la diversité des caryotypes tumoraux requise pour s’adapter aux pressions de sélection doit être équilibrée et modulée pour éviter une instabilité excessive. Les chercheurs du CRCT travaillant au sein de l’axe “Signalisation oncogénique & Instabilité Génétique » explorent l’importance des processus de signalisation oncogénique dans ces mécanismes d’adaptation contrôlée. L’étude des voies RAS, RHOB, BRAF, PI3K, CHK1 and EGFR est particulièrement abordée.

 

 

ARN et Cancer

Le contrôle de l’expression génique est un processus biologique essentiel à tous les organismes.
Le génome d’une cellule contient toutes les informations dont une cellule a besoin pour croître, se diviser et se multiplier. Pour accéder à cette information, l’ADN doit être transcrit en ARN.
Les ARN peuvent être divisés en deux classes :

  • les ARN messagers (ARNm), qui sont traduits en protéines,
  • et les ARN non codants (ARNnc), qui sont fonctionnels en tant que molécules d’ARN plutôt que des protéines codantes.

L’expression des gènes chez les humains est complexe et hautement réglementée. Les molécules d’ARN sont connues pour réguler divers processus biologiques. La régulation des ARNm est ainsi réalisée par différentes protéines liant l’ARN (RBP), des ARN non codants, tels que des microARN (miRNA) et de longs ARN non codants (ARNnc) et des modifications épigénétiques.

Les chercheurs du CRCT de l’Axe 2 explorent la dérégulation de ces acteurs clés du contrôle de l’expression des gènes et de leur rôle dans l’altération du paysage cellulaire pouvant conduire à l’initiation, au maintien, à la progression du cancer, invasion et métastase.

Cet axe est coordonné par Fabienne Meggetto.

Micro-environnement tumoral et métabolisme

 

Il est maintenant admis que les tumeurs sont hétérogènes dans leur composition, comprenant en plus des cellules tumorales, les cellules stromales et la matrice extracellulaire qui peuvent représenter jusqu’à 90% de la masse des tumeurs solides. Le microenvironnement tumoral n’a été pris en compte dans l’étude de la biologie des tumeurs solides et de leurs réponses aux thérapies que depuis une quinzaine d’années, mais il s’agit aujourd’hui d’un champ de recherche majeur. Pourtant, le rôle critique de la « niche » est connu depuis une trentaine d’années pour les cellules souches hématopoiétiques, et les connaissances toujours nouvelles qui en découlent représentent une mine d’informations. Les concepts de niches locale ou à distance impliquant respectivement des dialogues juxtacrine et paracrine entre cellules tumorales et stromales au sein de la tumeur primaire, ou endocrines avec les sites « pré-métastatiques », ont permis une meilleure compréhension de la biologie tumorale à l’échelle de l’organisme entier.

Au sein du CRCT sont développés 11 projets dont l’objectif est de comprendre et d’identifier des cibles à la fois dans les cellules tumorales et dans le stroma, dont le co-ciblage permettrait de sensibiliser les tumeurs aux thérapies et/ ou d’abroger leur potentiel métastatique. Pour cela, la biologie de l’ensemble de ces cellules doit être étudiée dans des modèles in vitro et in vivo complexes au sein desquels les communications cellulaires et acellulaires, directes et indirectes, pourront être reproduites fidèlement à la pathologie humaine. Le partenariat fort des équipes du CRCT avec les services cliniques de l’Institut Universitaire du Cancer de Toulouse est essentiel dans la mise en place de modèles dérivés de la pathologie humaine. L’accessibilité aux plateformes de zootechnie du CREFRE permet la mise en place de modèles de cancer spontané qui représentent les meilleurs outils précliniques pour le test de nouvelles combinaisons thérapeutiques, avant leur transfert pour un essai clinique chez les patients. Ainsi, sont entre autres développés par les équipes du CRCT des modèles de leucémie aigüe et chronique, de lymphome, de glioblastome, de cancer du sein, du poumon, de mélanome, et de cancers ovarien et pancréatique.

Les travaux et expertise des équipes concernent plus précisément la biologie des cellules stromales mésenchymateuses, des fibroblastes associés au cancer, des adipocytes ou des cellules épithéliales normales, dans l’objectif d’explorer comment ces cellules dialoguent entre elles et avec les cellules tumorales, directement ou indirectement, respectivement par la sécrétion de matrices et de vésicules extracellulaires, ou de facteurs diffusibles, pour impacter fonctionnellement sur l’agressivité tumorale (reprogrammation & souchitude, métastase, résistance aux traitements) ou sur la fonction des cellules immunitaires (recrutement, polarisation et activation au sein de la tumeur). Comprendre la biologie de ces dialogues, comment ils sont générés chez chaque sous-type cellulaire (signalisation, métabolisme) et modulés par des facteurs extérieurs de l’environnement (oxygène et déprivation en nutriments) ou par des thérapies ciblant les cellules tumorales (thérapies ciblées ou chimiothérapies), est primordial pour permettre le design de nouvelles stratégies thérapeutiques synergiques ciblant à la fois les compartiments tumoral et stromal.

Cet axe est coordonné par Corinne Bousquet.

 

Onco-immunologie

L’axe OncoImmunologie. Une approche multidisciplinaire intégrée de la surveillance immunitaire du cancer et de l’évasion immunitaire

Les recherches menées au cours des 20 dernières années ont mis en évidence le rôle clé de l’immunité dans le développement des tumeurs malignes et ont démontré que l’immunothérapie était une nouvelle arme très efficace pour combattre le cancer. Pourtant, les stratégies immunothérapeutiques doivent être optimisées pour établir le meilleur compromis entre les bénéfices cliniques, les effets indésirables et la nécessité de guérir un plus grand nombre de patients. En raison de la grande hétérogénéité et de la complexité des mécanismes d’échappement immunitaire des tumeurs, le développement d’approches multidisciplinaires intégrées devient obligatoire.

L’axe OncoImmunologie du CRCT a pour but de promouvoir la collaboration entre les équipes 1, 4, 9, 13 et 20 en étudiant la confrontation cancer/immunité par des approches différentes mais complémentaires. L’intérêt de la recherche de nos équipes porte sur : i) la spécificité antigénique des lymphocytes T infiltrant les tumeurs ; ii) l’expression et la signalisation des molécules des points de contrôle immunitaire ; iii) les mécanismes moléculaires régulant les synapses immunitaires des cellules cancéreuses ; iv) les voies métaboliques régulant la surveillance immunitaire ; v) la surveillance immunitaire dans les hémopathies malignes. Enfin, plusieurs équipes collaborent avec des mathématiciens et des informaticiens pour l’analyse informatique d’ensembles de données multimodales et la modélisation de la confrontation système immunitaire/tumeur (v).

L’un des atouts de l’axe OncoImmunologie est sa forte visée translationnelle et la collaboration avec les hématologues et les oncologues. Ces recherches s’inspirent des études cliniques et produisent des résultats qui peuvent être rapidement traduits en essais cliniques sur site.  Les équipes de l’axe OncoImmunologie se réunissent deux fois par mois dans le cadre du programme “immunology Joint Lab Meeting (iJLM)” pour présenter les résultats, discuter des protocoles et partager leurs idées.

L’axe OncoImmunologie est coordonné par Salvatore Valitutti.