T. Levade / N. Andrieu

  Métabolisme des sphingolipides, mort cellulaire et progression tumorale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Résumé des travaux de recherche

Des profils lipidiques anormaux sont souvent associés à un métabolisme altéré dans les cellules tumorales, caractéristique du cancer. Notre objectif est d’élucider la façon dont le métabolisme des sphingolipides (SLs) affecte les processus biologiques clés qui sous-­‐tendent le développement du cancer, comme la mort, la prolifération et la migration cellulaires, le remodelage du stroma tumoral et la réponse immunitaire. Nous étudions en particulier la contribution des SLs dans le développement du mélanome cutané et du cancer du sein. Non seulement ces formes de cancer sont fréquentes et/ou résistantes aux thérapies actuelles, mais elles présentent également des dérégulations du métabolisme des SLs. Notre objectif ultime est de cibler le métabolisme des SLs afin d’améliorer les thérapies antitumorales, donc prévenir la progression de la tumeur et surmonter la résistance aux médicaments anticancéreux, aux cytokines et aux cellules immunitaires.

Objectifs

Deux questions majeures sont posées :
1/ Comment le métabolisme des SLs régule-t-il le devenir de la cellule tumorale et son microenvironnement ?
Le but de notre projet est triple :
identifier et étudier le rôle des variants des gènes codant pour les enzymes du métabolisme des SLs chez les patients atteints de mélanome familial;
analyser les effets de la sphingosine 1-­‐ phosphate (S1P) et de ses récepteurs sur la communication entre les cellules de mélanome et le microenvironnement tumoral dans les étapes précoces de la progression tumorale;
étudier les mécanismes moléculaires sous-­‐ jacents aux effets des SLs sur la résistance des cellules de mélanome aux thérapies actuelles.
2/ Comment le métabolisme des SLs affecte-t-il la réponse immunitaire anticancéreuse ?
Nous postulons que des changements du métabolisme des SLs tumoral affectent la réponse immunitaire, ce qui favoriserait l’échappement au système immunitaire.
Nous étudions :
les taux des SLs dans le plasma et les tumeurs présentant des niveaux différents d’infiltration par les leucocytes;
l’impact des altérations du métabolisme des SLs sur les propriétés immunogènes des cellules cancéreuses et leurs réponses aux molécules effectrices cytotoxiques;
les effets des SLs tumoraux sur les leucocytes infiltrant les tumeurs dans des modèles de souris.

Mots-clés
  • Céramide
  • Mélanome
  • Oncométabolite
  • Oncoiimunologie
  • Sphingosine 1-phosphate
  • Microenvironnement tumoral
  • Facteur tumoral de nécrose
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Publications choisies

2016

Mrad, M; Imbert, C; Garcia, V; Rambow, F; Therville, N; Carpentier, S; Segui, B; Levade, T; Azar, R; Marine, J C; Diab-Assaf, M; Colacios, C; Andrieu-Abadie, N

Downregulation of sphingosine kinase-1 induces protective tumor immunity by promoting M1 macrophage response in melanoma Article de journal

Oncotarget, 7 (44), p. 71873-71886, 2016, ISSN: 1949-2553 (Electronic) 1949-2553 (Linking).

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2015

Bertrand, F; Rochotte, J; Colacios, C; Montfort, A; Tilkin-Mariame, A F; Touriol, C; Rochaix, P; Lajoie-Mazenc, I; Andrieu-Abadie, N; Levade, T; Benoist, H; Segui, B

Blocking Tumor Necrosis Factor alpha Enhances CD8 T-cell-Dependent Immunity in Experimental Melanoma Article de journal

Cancer Res, 75 (13), p. 2619-28, 2015, ISSN: 1538-7445 (Electronic) 0008-5472 (Linking).

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2014

Albinet, V; Bats, M L; Huwiler, A; Rochaix, P; Chevreau, C; Segui, B; Levade, T; Andrieu-Abadie, N

Dual role of sphingosine kinase-1 in promoting the differentiation of dermal fibroblasts and the dissemination of melanoma cells Article de journal

Oncogene, 33 (26), p. 3364-73, 2014, ISSN: 1476-5594 (Electronic) 0950-9232 (Linking).

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2013

Sorli, S C; Colie, S; Albinet, V; Dubrac, A; Touriol, C; Guilbaud, N; Bedia, C; Fabrias, G; Casas, J; Segui, B; Levade, T; Andrieu-Abadie, N

The nonlysosomal beta-glucosidase GBA2 promotes endoplasmic reticulum stress and impairs tumorigenicity of human melanoma cells Article de journal

FASEB J, 27 (2), p. 489-98, 2013, ISSN: 1530-6860 (Electronic) 0892-6638 (Linking).

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2012

Lafont, E; Dupont, R; Andrieu-Abadie, N; Okazaki, T; Schulze-Osthoff, K; Levade, T; Benoist, H; Segui, B

Ordering of ceramide formation and caspase-9 activation in CD95L-induced Jurkat leukemia T cell apoptosis Article de journal

Biochim Biophys Acta, 1821 (4), p. 684-93, 2012, ISSN: 0006-3002 (Print) 0006-3002 (Linking).

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2011

Bedia, C; Casas, J; Andrieu-Abadie, N; Fabrias, G; Levade, T

Acid ceramidase expression modulates the sensitivity of A375 melanoma cells to dacarbazine Article de journal

J Biol Chem, 286 (32), p. 28200-9, 2011, ISSN: 1083-351X (Electronic) 0021-9258 (Linking).

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Sabourdy, F; Selves, J; Astudillo, L; Laurent, C; Brousset, P; Delisle, M B; Therville, N; Andrieu-Abadie, N; Segui, B; Recher, C; Levade, T

Is active acid sphingomyelinase required for the antiproliferative response to rituximab? Article de journal

Blood, 117 (13), p. 3695-6, 2011, ISSN: 1528-0020 (Electronic) 0006-4971 (Linking).

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2010

Lafont, E; Milhas, D; Carpentier, S; Garcia, V; Jin, Z X; Umehara, H; Okazaki, T; Schulze-Osthoff, K; Levade, T; Benoist, H; Segui, B

Caspase-mediated inhibition of sphingomyelin synthesis is involved in FasL-triggered cell death Article de journal

Cell Death Differ, 17 (4), p. 642-54, 2010, ISSN: 1476-5403 (Electronic) 1350-9047 (Linking).

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2009

Colie, S; Van Veldhoven, P P; Kedjouar, B; Bedia, C; Albinet, V; Sorli, S C; Garcia, V; Djavaheri-Mergny, M; Bauvy, C; Codogno, P; Levade, T; Andrieu-Abadie, N

Disruption of sphingosine 1-phosphate lyase confers resistance to chemotherapy and promotes oncogenesis through Bcl-2/Bcl-xL upregulation Article de journal

Cancer Res, 69 (24), p. 9346-53, 2009, ISSN: 1538-7445 (Electronic) 0008-5472 (Linking).

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Salma, Y; Lafont, E; Therville, N; Carpentier, S; Bonnafe, M J; Levade, T; Genisson, Y; Andrieu-Abadie, N

The natural marine anhydrophytosphingosine, Jaspine B, induces apoptosis in melanoma cells by interfering with ceramide metabolism Article de journal

Biochem Pharmacol, 78 (5), p. 477-85, 2009, ISSN: 1873-2968 (Electronic) 0006-2952 (Linking).

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