A l’occasion de Septembre en Or*, mois international des cancers de l’enfant, et pour la 6^e année consécutive, le CRCT rappelle son engagement dans la recherche contre les cancers pédiatriques et met en lumière sa collaboration avec les associations partenaires qui interviennent auprès des enfants, adolescents et jeunes adultes.

Au CRCT deux équipes, IGAALD et R’n Blood contribuent activement à la recherche contre les cancers pédiatriques. Les deux équipes sont également membres du réseau React-4Kids de recherche fondamentale sur les cancers pédiatriques : https://react4kids.apps-dev.io/

Cinq cent enfants et adolescents décèdent chaque année d’un cancer en France et 6 000 en Europe. Si 80 % des jeunes patients guérissent du cancer, il reste toutefois 20 % d’échecs de traitement. Présentant des mécanismes différents de ceux des adultes, les cancers pédiatriques nécessitent une attention particulière dans le domaine de la recherche. Septembre en Or est le mois international des cancers de l’enfant (cancers pédiatriques). Extension du mouvement « Gold in September » né aux Etats-Unis en 2012 (arrivé en 2016 en France), Septembre en Or a pour but de sensibiliser à la cause du cancer des enfants. Le ruban doré est le symbole de la lutte contre les cancers de l’enfant. Le porter permet d’afficher sa sensibilisation à cette cause solidaire. 

Le lymphome anaplasique à grandes cellules ou LAGC représente environ 15% des lymphomes non hodgkiniens chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes ce qui en fait le lymphome pédiatrique le plus fréquent. C’est un lymphome T agressif qui dans plus de 80% est associé à l’expression de la protéine de fusion NPM-ALK issue de la translocation t(2 ;5). Bien que les LAGC ALK(+) soient relativement sensibles à la chimiothérapie, environ 30% des jeunes patients développent des rechutent précoces qui sont toujours de très mauvais pronostic. Il est donc primordial de connaitre les mécanismes de genèse et de résistance de cette hémopathie.

Grâce à un financement obtenu en 2019 auprès de l’Association Eva pour la vie, le groupe de Fabienne Meggetto, au sein de l’équipe « Biologie des ARN dans les cancers hématologiques », à réaliser le premier séquençage profond des ARN codants et non codants de biopsies de patients et de ganglions lymphatiques sains.  A l’aide de ces données, l’équipe a notamment montré que sous l’action de l’oncogène NPM-ALK, les LAGC peuvent émerger de lymphocytes CD4 activés. Dans ce processus de transformation, la méthylation de l’ADN (plateforme MethylEpic, pôle technologique du CRCT) altère le transcriptome des lymphocytes T matures pour mimer celui de cellules thymiques immatures (Congras et al, JCI, 2020). Parallèlement, l’équipe a montré que les microARN dont l’expression est régulée par méthylation de l’ADN sont des acteurs clés de la résistance à la chimiothérapie et à la thérapie anti-ALK (Crizotinib) (Hoareau-Aveilla et al, JCI 2015 et Haematologica, 2018). Actuellement, l’équipe explore une autre voie de régulation des microARN impliquant les ARN circulaires (circARN). Ainsi, grâce à un financement obtenu en 2021 auprès des associations Eva pour la vie et Grandir sans cancer l’équipe 7 a fait l’acquisition d’un séquenceur MinION Nanopore et vient de publier un protocole dédié au séquençage de long fragment d’ARN de type ARN circulaires (Fuchs et al, PlosOne 2022). Les objectifs de recherche du groupe sont donc maintenant de décortiquer le rôle des circARN dans l’oncogenèse et la résistance thérapeutique des LAGC NPM-ALK(+). Pour développer ce projet, Fabienne Meggetto viens d’obtenir un financement dans le cadre de l’appel à projet PRT-K2022 – Programme de Recherche Translationnelle en Cancérologie INCa-DGOS.

Les cellules LAGC expriment la protéine ALK suite à la translocation t(2 ;5) (coloration marron par technique immunohistochimique) ; cette positivité est spécifique des LAGC NPM-ALK(+) car jamais retrouvée dans une cellule normale.

Source de l’image : Pr. L. Lamant ; IUCT-Oncopole, service d’anatomopathologie

Ils participent à la recherche contre les cancers pédiatriques au sein de l’équipe R’n Blood – Groupe de Fabienne Meggetto.

Steffen Fuchs
Chercheur Post-Doctorant
Médecin oncopédiatre

Spécialisée dans l’identification d’altérations génétiques chez les patients atteints de leucémies aiguës, l’équipe du Pr. Delabesse au sein du CRCT a mis en évidence des altérations du gène PAX5 chez des patients atteints de leucémies aiguës lymphoblastiques B (LAL-B) (Duployez et al., Blood 2021 ; Jamrog et al., PNAS 2018). Les LAL-B représentent les cancers pédiatriques les plus fréquents. Les traitements par chimiothérapie réduisent efficacement la masse tumorale et induisent une rémission à long terme. Cependant, une sous population cellulaire peut échapper au traitement et servir de réservoir pour la rechute de la maladie, événement très péjoratif pour la survie du patient. Le développement de nouvelles thérapies ciblant ces cellules initiatrices de ce cancer représente donc un enjeu essentiel d’amélioration du traitement de ces patients.

L’équipe a également identifié des mutations familiales de 2 gènes importants dans la production des cellules sanguines, GATA2 et DDX41. Les mutations familiales de GATA2 sont associées au développement de syndromes myélodysplasiques (SMD) et de leucémies aiguës myéloïdes (LAM) familiales chez les enfants et les jeunes adultes (Donadieu et al., Haematologica 2018; Pasquet et al., Blood 2013). Le traitement de ces pathologies, bien qu’extrêmement rare, est un défi pour la communauté scientifique et médicale puisque l’utilisation de chimiothérapies n’est pas suffisante pour leur survie et l’allogreffe reste actuellement l’unique alternative thérapeutique. Des efforts majeurs en recherche fondamentale et translationnelle sont donc consacrés à la découverte de nouvelles thérapies ciblées. Pour atteindre cet objectif, la compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires qui régissent le développement de la maladie représente une étape majeure à franchir.

Grâce au soutien des associations “Laurette Fugain”, “111 des arts”, “Cassandra”, “Capucine”, “Eva pour la vie”, “Constance la petite guerrière astronaute” et “Les super héros contre le cancer”, l’équipe a pu développer des modèles cellulaires et murins génétiquement modifiées pour récapituler l’histoire naturelle de ces deux maladies avec pour objectif de définir les mécanismes biologiques par lesquels les altérations génétiques impliquées conduisent au développement leucémique chez les patients (Duployez et al., Blood 2021 ; Jamrog et al., PNAS 2018). L’équipe utilise actuellement ces modèles d’études pour identifier les cellules qui sont à l’origine de la maladie appelées cellules souches leucémiques (Fregona et al., Cancers 2021). Notamment, les travaux récents montrent que les mutations de PAX5 induisent un état pré-leucémique et conduisent à sélectionner des cellules souches leucémiques résistantes aux traitements mimant ainsi les caractéristiques des cellules responsables des rechutes de la LAL-B (Fregona V et al., article soumis ; Bayet M et al., article en préparation). De plus, d’autres travaux récents de l’équipe démontrent qu’une mutation récurrente du gène GATA2 conduit à un déclin de la fonctionnalité des cellules souches normales du sang, modélisant ainsi les premières étapes du SMD familiale (Largeaud L et al., article en préparation).

L’ensemble de ces projets se trouve à l’interface entre la recherche fondamentale et translationnelle, la compréhension des processus biologiques contrôlant l’initiation leucémique devrait aboutir à la mise en place de thérapies innovantes ciblant les cellules responsables de l’initiation et de la résistance de ces cancers pédiatriques.

Ils participent à la recherche contre les cancers pédiatriques au sein de l’équipe IGAALD du CRCT.

Christine Didier
PhD, CRCN, CNRS