L’enzyme cholestérol-5,6-époxyde hydrolase : un régulateur clé dans diverses maladies

Les époxydes en position 5,6 du cholestérol (5,6-EC), un type de produits d’oxydation du cholestérol, sont impliqués dans diverses maladies, notamment le cancer et les maladies neurodégénératives. Les 5,6-EC sont présentes sous forme de deux isomères distincts : le  5,6α-EC et le 5,6β-EC, chacun suivant des voies métaboliques différentes. Les cycles époxyde de la 5,6α-EC et de la 5,6β-EC sont particulièrement stables. Ces 5,6-EC sont sujets à l’hydratation par la cholestérol-5,6-époxyde hydrolase (ChEH), entraînant la formation d’un composé qui peut subir une oxydation enzymatique supplémentaire et générer de l’oncosterone qui est cancérogène. De façon intéressante, le 5,6α-EC est sensible à la conjugaison enzymatique, conduisant à la création de lipides bio-actifs dont la dendrogenine A, qui est un métabolite suppresseur de tumeur . Cela met en évidence l’existence d’une nouvelle branche métabolique dans la voie du cholestérol, centrée sur la 5,6α-EC, qui génère de nouveaux  lipides bio-actifs. Cette branche métabolique est contrôlée par la ChEH et elle apparait dérégulée dans certains cancers dont les cancers du sein. La découverte de cette voie offre un nouveau rationnel pour mieux comprendre les dérégulations métaboliques liées à la cancérogenèse et à la neurodégénérescence. Elle offre en outre de nouvelles cibles thérapeutiques prometteuses pour prévenir et soigner ces maladies.

La mise en évidence de senseurs métaboliques d’une voie récemment découverte et montrée comme impliquée dans le contrôle de la carcinogenèse constitue un évènement scientifique et médical de premier ordre. Elle procure des outils indispensables à la caractérisation phénotypiques des tumeurs en permettant l’identification de gènes impliqués dans la production et dans l’activité des ces nouveaux lipides bio-actifs. Les taux de ces métabolites en complément de l’expression des enzymes qui les produisent permettra d’établir une signature métabolique des tumeurs en vue d’une médecine personnalisée.

Nous poursuivons l’exploration de cette voie métabolique qui génère en plus de la dendrogenine A et de l’oncosterone d’autres métabolites dont les données préliminaires concernant leur propriétés biologiques en feront sans doute des acteurs physiologiques importants dans les années à venir. Le ciblage pharmacologique de la ChEH constitue quand à lui un objectif moyen terme ambitieux et prometteur non seulement au plan des applications thérapeutiques anticancéreuses mais aussi anti-neurodégénératives.

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Le cholestérol est sujet à l’époxydation qui donne naissance à des oxystérols appelés 5,6-époxycholestanols (5,6-EC). La cholestérol-5,6-époxyde hydrolase (ChEH) est l’enzyme hydrolytique de la 5,6-EC impliquée dans la première étape de la biosynthèse de l’oncosterone, un cancérogène apparaissant dans les cancers. La 5,6-EC peut subir une transformation par conjugaison via une dendrogénine synthase (DDSase) pour donner des ddendrogénines. La dendrogenine A est un métabolite suppresseur de tumeur.

Collaborations et partenariats

• Ligue Nationale contre le Cancer,
• INCA,
• ANR,
• Associations : « Elles » et « J’y vais »