YVAN MARTINEAU

L’analyse De La Traduction Des ARNm Comme Nouvelle Approche De Classification Des Tumeurs Du Pancréas

 

 

Les tumeurs du pancréas (PDAC) ont été profilées par des approches transcriptomiques qui ont permis d’établir la classification actuelle selon laquelle le PDAC “basal-like” est associé à un mauvais pronostic, et le PDAC “classique” est associé à une survie plus longue et à une chimiosensibilité légèrement améliorée.

Cependant, les taux d’ARNm et de protéines ne sont pas toujours corrélés dans les cellules de mammifère. En effet, la régulation de la synthèse protéique constitue le point final de plusieurs voies de signalisation, fournissant un ajustement rapide de l’expression génétique aux changements environnementaux. De plus, la dérégulation de la synthèse protéique dans le cancer du pancréas a été largement décrite, démontrant son rôle dans l’initiation et le développement de ce cancer. En conséquence, l’analyse du traductome (analyse des ARNm traduits à l’échelle du génome) des tumeurs de PDA fournit une meilleure approximation de l’expression réelle des protéines car elle englobe les modifications et les stress environnementaux.

Les travaux de notre équipe ont notamment identifié la perte de répresseur traductionnel 4E-BP1 dans les cellules cancéreuses pancréatiques et ses conséquences fonctionnelles (Muller JCI Insight 2019), ainsi que l’activation de la synthèse protéique dans les CAFs (Duluc EMBO Mol Med 2015).

Nos travaux les plus récents ont permis d’identifier, grâce à une analyse du traductome de PDX (xénogreffe dérivée de patient) de tumeurs PDAC, un sous-type original nommé « ISR-activated » présentant une dérégulation traductionnelle particulière d’un sous-ensemble d’ARNm impliqués dans la réponse intégrée au stress, l’ISR (dont ATF4). Les cellules cancéreuses dérivées de PDX « ISR-Activated » sont réfractaires à la plupart des agents chimio-thérapeutiques et à l’apoptose, mais dépendent de la sérine exogène pour leur croissance. Ainsi la croissance de ces tumeurs « ISR-activated » repose sur le support métabolique en acide aminés fourni par son stroma et notamment les CAFs (Shin, BioRxiv 2020).

Nos travaux actuels s’intéressent à comprendre la symbiose métabolique entre le stroma et les cellules tumorales « ISR-activated », en caractérisant d’une part, les échanges métaboliques tumeur/stroma et d’autre part, en développant des analyses de bio-informatique (déconvolution) des ARN traduits du microenvironnement tumoral.

Financements : INCa, Ligue Nationale Contre le Cancer, Fondation Toulouse Cancer Santé / Région Occitanie

Personnel : Jacabo Solorzano (Thèse, FTCS/Région), Mehdi Liauzun (Thèse, LNCC), Séverine Garnier (Ingénieur de Recherche, INCa).

Références récentes :

 

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