Identification et caractérisation des cellules responsables de l’initiation des leucémies du lignage B.

Leucémies du lignage B,

Oncogènes,

Cellules souches leucémiques,

Initiation et transformation leucémique.

Bastien Gerby équipe IGAALD Impact des altérations génétiques sur le développement
des leucémies aiguës

Le développement des leucémies du lignage B est un processus multi-étapes caractérisé par l’acquisition successive d’altérations génétiques aboutissant à la transformation tumorale. Afin de récapituler les différentes étapes du développement leucémique, nous avons précédemment généré un modèle de souris génétiquement modifiées (Jamrog L et al., PNAS, 2018). Par l’utilisation de ce modèle, notre étude récemment publiée dans Journal of Experimental Medicine s’intéresse à identifier et caractériser les cellules responsables de l’initiation leucémique. Les travaux indiquent que la première altération génétique induit l’émergence de cellules pré-leucémiques enrichies en cellules dormantes qui sont résistantes aux chimiothérapies, activent un programme moléculaire aberrant de cellule souche, et sont le support de l’initiation leucémique. Ce travail apporte donc un nouveau regard sur les mécanismes impliqués dans l’émergence et la résistance aux traitements de cette pathologie, qui touche en particulier les enfants.

Des efforts majeurs en recherche fondamentale et translationnelle sont consacrés à la découverte de nouvelles thérapies visant à cibler spécifiquement les cellules à l’origine de la leucémie du lignage B. Pour atteindre cet objectif, la compréhension des mécanismes régissant le développement de cette maladie représente une étape majeure à franchir. Grâce à l’utilisation de notre modèle de souris génétiquement modifiées, nos travaux ont permis d’identifier les cellules qui sont à l’origine de l’initiation leucémique. Ces cellules serviront donc de matériel biologique pour le test de milliers de composés chimiques ce qui devrait nous permettre de découvrir de nouvelles molécules candidates pour le traitement efficace des leucémies du lignage B.

Lire l’article publié sur le site de l’INSB du CNRS

Modèle d’initiation leucémique induite par l’oncogène primaire PAX5-ELN. Grace à l’utilisation d’un modèle de souris transgénique mimant le développement des leucémies B humaines, nos travaux indiquent que l’oncogène PAX5-ELN induit un blocage de la différenciation B pen-dant les stades précoces de la maladie. Ce processus est associé à l’émergence de cellules pré-leucé-miques enrichies en cellules quiescentes qui sont résistantes aux chimiothérapies, activent un programme moléculaire de cellules souches, et sont le support de l’initiation leucémique (Pré-CSLs: Cellules souches pré-leucémiques).

Découvrir l’article publié

J Exp Med. 2024 Jan 1;221(1):e20230279.doi: 10.1084/jem.20230279. Epub 2023 Nov 6.
Stem cell-like reprogramming is required for leukemia-initiating activity in B-ALL
Vincent Fregona, Manon Bayet, Mathieu Bouttier, Laetitia Largeaud, Camille Hamelle, Laura A Jamrog, Naïs Prade, Stéphanie Lagarde, Sylvie Hebrard, Isabelle Luquet, Véronique Mansat-De Mas, Marie Nolla, Marlène Pasquet, Christine Didier, Ahmed Amine Khamlichi, Cyril Broccardo, Éric Delabesse, Stéphane J C Mancini, Bastien Gerby

Collaborations et partenariats

Collaborations :

  • Ahmed Amine Khamlichi : Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale (IPBS), Université de Toulouse, CNRS, Université Toulouse III – Paul Sabatier (UT3), Toulouse, France.
  • Stéphane J. C. Mancini : Univ Rennes, EFS, Inserm, MOBIDIC – UMR_S 1236, F-35000 Rennes, France

Organismes Financeurs :

  • Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM, France).
  • Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS, France).
  • Institut National du Cancer, France (INCa-2020-096, France).
  • Agence Nationale de la Recherche (ANR-18-CE13-0002-01, France).
  • Fondation ARC pour la Recherche sur le Cancer (PJA-20181207977, France).
  • Ligue Nationale Contre le Cancer (Équipe labellisée)
  • Institut Carnot OPALE (Équipe labellisée)
  • Associations “Laurette Fugain”, “111 des arts”, “Cassandra” and “Constance la petite guerrière astronaute”.

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