Une nouvelle famille de lipides bioactifs relie cholestérol, cancer et vieillissement.

L’équipe INOV du CRCT définit une nouvelle famille de métabolites du cholestérol, les époxycholestanoïdes (EChA). Cette voie relie stress oxydant, cancer, vieillissement, inflammation et maladies métaboliques ou neurodégénératives.

Les chercheurs de l’équipe INOV, co-dirigée par Marc Poirot et Sandrine Silvente-Poirot, du Centre de recherche en cancérologie de Toulouse (CRCT), publient dans Progress in Lipid Research une revue de synthèse proposant un cadre conceptuel nouveau pour comprendre le métabolisme oxydé du cholestérol. L’article définit la famille des époxycholestanoïdes (EChA), issue des 5,6-époxycholestanols (5,6-EC), longtemps considérés comme de simples produits d’oxydation accidentelle du cholestérol.

Les travaux analysés montrent au contraire que ces molécules appartiennent à une voie métabolique organisée, contrôlée par des enzymes, et capable de produire des signaux biologiques puissants. Cette voie relie le stress oxydant, le métabolisme des stérols, l’inflammation et la régulation transcriptionnelle. Elle repose notamment sur deux branches fonctionnellement opposées : une branche pro-proliférative conduisant à l’oncosterone (OCDO), qui active le récepteur des glucocorticoïdes (GR) et peut favoriser la croissance tumorale ; et une branche anti-tumorale et pro-différenciation conduisant à la dendrogénine A (DDA), un ligand endogène biaisé de LXRβ impliqué dans la différenciation cellulaire, l’autophagie, la neuroprotection et l’immunité antitumorale.

Ce nouvel équilibre métabolique agit comme un interrupteur du destin cellulaire : selon le contexte oxydatif, l’expression enzymatique et l’état inflammatoire, la voie peut orienter les cellules vers la prolifération ou, au contraire, vers la différenciation. L’article souligne que les dérégulations de cette voie ne concernent pas uniquement le cancer. Elles pourraient également être impliquées dans plusieurs maladies liées au vieillissement, dans les pathologies inflammatoires et métaboliques, les maladies cardiovasculaires, certaines maladies neurodégénératives et les maladies de surcharge lysosomale.

En définissant la famille EChA, cette publication offre un langage commun pour décrire une branche jusqu’alors dispersée du métabolisme du cholestérol. Elle ouvre également de nouvelles pistes pour l’identification de biomarqueurs et le développement de stratégies thérapeutiques visant à rééquilibrer les deux branches de cette voie : freiner l’axe OCDO-GR pro-tumoral et renforcer l’axe DDA-LXRβ, associé à la différenciation, à l’immunité et à la neuroprotection.

Cette publication est une revue conceptuelle et mécanistique ; elle n’a donc pas d’impact clinique immédiat direct. Elle identifie toutefois plusieurs nœuds potentiellement exploitables en clinique : mesure des métabolites EChA comme biomarqueurs, inhibition de l’axe 11β-HSD2/OCDO/GR dans les cancers où il est activé, et renforcement de l’axe DDA/LXRβ associé à la différenciation, à l’immunité anti-tumorale et à la neuroprotection. À plus long terme, cette voie pourrait contribuer à la stratification de patients dans le cancer, les maladies liées au vieillissement, les maladies inflammatoires ou métaboliques et certaines maladies neurodégénératives.

Les perspectives prioritaires sont l’identification de la DDA synthase, la validation in vivo de la formation enzymatique de 5,6α-EC, la cartographie des flux EChA par lipidomique spatiale et traçage isotopique, et la quantification robuste de DDA, CT et OCDO dans les tissus et fluides biologiques humains. Des études devront également explorer cette voie dans des cohortes de vieillissement, des maladies inflammatoires, métaboliques, cardiovasculaires et neurodégénératives. Aucun brevet n’est signalé dans la publication fournie.

Collaborations et partenariats

Auteurs :

Julio Buñay, Silia Ayadi, Chloé Gressein, Morjane Boudani, Romane Commerçon, Phuong Le, Laly Pucheu, Michel Record, Philippe de Medina, Sandrine Silvente-Poirot et Marc Poirot.

Affiliations :

équipe INOV, Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), Inserm, CNRS, Université de Toulouse.

Financeurs et soutiens :

Inserm, CNRS, Université de Toulouse, Institut National du Cancer (PLBIO2020-028, PLBIO2023-050), Agence Nationale de la Recherche (DASYNT2, ANR-20-11-0005CE ; DASYNT3, ANR-24-44-4332CE), World Cancer Research Fundation (IIG_FULL_2024_015), associations ELLES, J’y V, Orange Care et URAFIKI JUU. L’équipe est membre du réseau NACRe et du réseau européen ENOR.