Une nouvelle arme pour rendre certaines chimiothérapies plus efficaces

Des chercheurs toulousains développent un « biodégradeur » capable d’éliminer une enzyme qui désactive certains médicaments anticancéreux

Le problème : le cancer peut apprendre à « neutraliser » le traitement

La gemcitabine et la cytarabine sont des médicaments utilisés depuis longtemps contre plusieurs cancers, notamment certains cancers du pancréas et du poumon, ainsi que les leucémies aiguës myéloïdes. Ces molécules appartiennent aux analogues de la désoxycytidine : elles imitent des briques utilisées par les cellules pour fabriquer leur ADN. Une fois activées dans la cellule tumorale, elles perturbent la multiplication des cellules cancéreuses.

Mais une partie du médicament peut être désactivée avant d’exercer son effet. L’un des acteurs de cette résistance est une enzyme appelée cytidine désaminase, ou CDA. Elle transforme la gemcitabine et d’autres molécules apparentées en produits inactifs. Selon l’article, jusqu’à 90 % de la gemcitabine peut ainsi être inactivée par la CDA. Les inhibiteurs classiques de cette enzyme n’ont pas donné une solution suffisamment satisfaisante, notamment en raison d’effets hors cible ou d’une efficacité limitée.

Le principe de la stratégie étudiée : supprimer le « frein » CDA afin de laisser davantage de médicament anticancéreux actif dans la cellule.

L’idée : ne pas bloquer la CDA, mais la faire disparaître

L’équipe propose une approche différente. Elle a conçu un « biodégradeur », une molécule fabriquée à partir d’un petit anticorps intracellulaire capable de reconnaître spécifiquement la CDA et d’une partie d’une enzyme appelée SPOP. Cette dernière appartient au système naturel de la cellule chargé d’éliminer certaines protéines. Le biodégradeur agit donc comme une étiquette de destruction : il reconnaît la CDA et déclenche sa dégradation par le protéasome, le système de recyclage des protéines de la cellule.

Cette approche a deux intérêts. Elle vise directement la protéine responsable de la résistance et elle fonctionne de manière catalytique : un biodégradeur peut contribuer à la destruction de plusieurs molécules de CDA. Les expériences montrent en outre une forte spécificité : dans les analyses protéomiques réalisées, la CDA est la seule protéine significativement diminuée.

Des résultats encourageants sur plusieurs cancers

En laboratoire, la dégradation de la CDA a rendu des cellules de cancers du pancréas et du poumon plus sensibles à la gemcitabine. La combinaison a davantage freiné leur prolifération et augmenté l’apoptose, c’est-à-dire un processus de mort cellulaire programmée. La stratégie a également fonctionné sur des cellules de leucémie aiguë myéloïde exprimant la CDA, en les rendant plus sensibles à la cytarabine.

L’effet a ensuite été observé chez la souris dans des modèles de tumeurs. Dans un modèle de cancer du pancréas, l’association biodégradeur + gemcitabine a réduit davantage le volume tumoral que chacun des traitements utilisé seul. Dans un modèle de cancer du poumon, la combinaison a conduit à une régression tumorale presque complète ; après l’arrêt du traitement, les tumeurs traitées par gemcitabine seule ont rechuté, tandis que la plupart de celles ayant reçu la combinaison sont restées en régression pendant la période de suivi. Ces résultats restent toutefois des résultats précliniques : ils ne démontrent pas encore une efficacité chez l’être humain.

Un deuxième défi : faire entrer le biodégradeur dans la cellule

Le principal obstacle à une éventuelle utilisation thérapeutique est que le biodégradeur est une protéine intracellulaire : il ne traverse pas spontanément les membranes des cellules. Les chercheurs ont donc testé une autre innovation, fondée sur des particules pseudo-virales, ou VLP, chargées avec l’ARN messager qui code le biodégradeur. Ces particules ressemblent à des virus par leur forme et leur capacité d’entrée dans les cellules, mais elles ne contiennent pas de matériel génétique viral intégratif.

La livraison par VLP permet une expression temporaire du biodegrader dans les cellules tumorales.

Une preuve de concept… et encore plusieurs obstacles

Chez la souris, une administration locale de VLP contenant l’ARN du biodégradeur a permis de réduire la quantité de CDA dans la tumeur et d’améliorer l’effet de la gemcitabine. Les auteurs rapportent également une bonne tolérance apparente dans ces modèles, sans modification significative du poids des animaux. Mais la dégradation de la CDA dans les tumeurs était incomplète, contrairement à ce qui était observé en laboratoire.

Plusieurs étapes restent donc nécessaires avant d’envisager une application clinique : améliorer la stabilité de l’ARN et du biodégradeur, prolonger son activité, optimiser les particules de délivrance et obtenir une distribution suffisamment homogène dans la tumeur. Un autre défi majeur sera de parvenir à cibler les tumeurs à distance. Dans l’étude, les VLP ont été injectées directement dans la tumeur ; cette voie ne serait pas adaptée à toutes les situations, notamment en cas de maladie métastatique. La répétition des administrations devra également être étudiée, notamment du point de vue de la réponse immunitaire.

Pourquoi cette recherche est-elle importante ?

L’intérêt de cette stratégie dépasse la seule CDA. Elle illustre une nouvelle façon de lutter contre la résistance aux traitements : plutôt que d’ajouter un médicament pour bloquer une fonction biologique, il devient possible de programmer la destruction ciblée d’une protéine qui favorise la résistance. Les auteurs soulignent que la CDA intervient également dans la résistance à d’autres traitements anticancéreux, ce qui ouvre des pistes de recherche au-delà de la gemcitabine et de la cytarabine.

L’enjeu est donc de transformer une faiblesse des cellules tumorales en point d’attaque : si une tumeur utilise une enzyme pour désactiver un médicament, peut-on supprimer cette enzyme suffisamment précisément pour restaurer l’efficacité du traitement ? L’étude apporte une première réponse expérimentale encourageante. Elle constitue surtout une preuve de concept qui devra maintenant être confirmée et optimisée dans des modèles plus proches de la maladie humaine avant toute éventuelle application clinique.

À retenir :

les chercheurs n’ont pas créé une nouvelle chimiothérapie ; ils ont développé un outil destiné à rendre certaines chimiothérapies existantes plus efficaces en éliminant, dans les cellules tumorales, une enzyme qui les désactive.

Source :

Sorbara M. et al., « A cytidine deaminase biodegrader sensitises multiple cancer types to deoxycytidine analogue-based chemotherapies », Nature Communications.