LUDOVIC MARTINET
Trouver De Nouvelles Stratégies Immunothérapeutiques Contre Le Myélome
Les résultats prometteurs obtenus par les anticorps monoclonaux dans le cancer suggèrent que l’immunothérapie représentera l’avenir des traitements du myélome. Nous avons récemment commencé à développer au sein de notre équipe un axe de recherche dédié au développement, au test et à la compréhension de nouvelles approches thérapeutiques visant à augmenter l’immunité contre le myélome.
Amélioration des anticorps anti-CD38 par l’ingénierie des Fc
Le daratumumab (Janssen) et l’isatuximab (Sanofi), sont des anticorps ciblant le CD38 surexprimé par les plasmocytes malins, récemment approuvés pour le traitement du myélome. Malgré le succès clinique de ces agents, les réponses incomplètes, la résistance et les rechutes sont fréquentes. L’importance des mécanismes immunodépendants dans l’efficacité des anti-CD38, suggère que l’augmentation de leur affinité envers les FcγR activateurs pourrait représenter une stratégie thérapeutique prometteuse pour améliorer leur efficacité clinique. En collaboration avec Sanofi, nous avons récemment montré l’efficacité préclinique du SAR442085, un anticorps de nouvelle génération dérivé de l’Isatuximab portant des mutations ADE, avec une affinité plus élevée pour les récepteurs FcγRIIIa et FcγRIIa activateurs (Kassem et al, Blood 2018). Le SAR442085 qui a une efficacité anti-tumorale plus élevée que l’Isatuximab et le Daratumumab est actuellement testé dans un essai clinique de phase I (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04000282) à l’iuct-oncopole.
Rediriger les cellules T contre le myélome grâce aux anticorps bispécifiques
Les anticorps bispécifiques de cellules T (TCB) sont des outils précieux pour améliorer l’efficacité et la spécificité de l’immunothérapie. Les TCB sont conçus pour cibler simultanément les marqueurs spécifiques des tumeurs et les récepteurs d’activation des cellules T, redirigeant ainsi la cytotoxicité des cellules T contre les cellules cancéreuses. La majorité des TCB ciblent le CD3 et favorisent l’activation du TCR des cellules T à proximité des cellules tumorales. Cette stratégie thérapeutique s’est considérablement développée au cours des 10 dernières années. Les anticorps bispécifiques, notamment JNJ-64007957 (Teclistamab, Janssen) et JNJ-64407564 (Talquetamab, Janssen), ont montré une efficacité préclinique importante et une promesse thérapeutique contre le myélome. Cependant, de nombreuses questions ouvertes liées à leur mécanisme d’action et aux déterminants de l’efficacité/résistance restent à résoudre. Combler ces lacunes est une condition préalable à l’amélioration de l’efficacité de ces agents. Pour répondre à cette question, nous établissons actuellement le profil immunitaire de patients atteints de myélome et traités par des anticorps bispécifiques. En outre, en collaboration avec des sociétés pharmaceutiques (SANOFI, JANSEN, ROCHE), nous testons actuellement l’efficacité et la spécificité in vitro de nouveaux Abs bispécifiques de cellules T contre des marqueurs spécifiques du myélome tels que GPRC5D et CD38.
Trouver de nouvelles stratégies immunothérapeutiques contre le myélome.
Une partie de notre projet est consacrée aux tests précliniques des cibles identifiées dans nos autres projets, seules ou en association avec des thérapies existantes, en utilisant des échantillons de patients cancéreux et des modèles de souris tumoraux pertinents.
