🩸 Septembre Rouge : Recherche sur les cancers du sang, comprendre et vaincre les résistances

Dans les LAM, malgré des taux élevés de rémission initiale après chimiothérapie, certaines cellules leucémiques résistantes persistent dans la moelle osseuse et provoquent les rechutes qui surviennent souvent quelques mois après le traitement. Comprendre ces mécanismes de résistance est un enjeu majeur pour améliorer la survie des patients.

L'équipe ADAPTAML étudie les mécanismes d'adaptation et de plasticité non génétiques (c'est-à-dire non liés à des mutations de l'ADN), à la fois dans les cellules leucémiques et dans leur microenvironnement. Ces processus sont de plus en plus reconnus comme déterminants dans la résistance aux traitements.

L'autophagie, un acteur clef des leucémies

L'autophagie, processus de recyclage cellulaire, joue un rôle central dans la LAM. L'équipe a mis en évidence que l'autophagie des cellules de LAM et de leur microenvironnement favorise la résistance aux traitements. Cela s'explique en partie par le fait que l'autophagie est nécessaire à l'adaptation métabolique induite par la chimiothérapie (Bosc et al., Nat Commun., 2020). Cibler l'autophagie potentialise l'efficacité des thérapies ciblées (Courdy et al., Blood Cancer Journal, 2023). Par ailleurs, des formes spécifiques d'autophagie, comme la ferritinophagie (Larrue et al., Science Translational Medicine, 2024), s'avèrent essentielles pour la survie des cellules impliquées dans les rechutes.

Comprendre et cibler l'adaptation épigénétique des cellules résistantes

Les cellules de LAM qui survivent à la chimiothérapie amplifient transitoirement leur métabolisme énergétique (Aroua, Boet, Ghisi et al., Cancer Discovery, 2020) et subissent une reprogrammation épigénétique qui modifie l'organisation et la compaction de leur ADN. Ces changements s'accompagnent de profondes modifications de l'épissage alternatif. Les travaux de l'équipe montrent que ce remodelage épigénétique constitue à la fois une caractéristique déterminante et une vulnérabilité majeure des cellules leucémiques qui persistent après la chimiothérapie standard. L'équipe cherche à comprendre et à cibler cette adaptation épigénétique afin d'améliorer l'efficacité des traitements et de limiter les rechutes dans la LAM.

Cellules souches leucémiques et dormance

La présence après le traitement de cellules souches leucémiques (CSL), capables d'initier et de propager la maladie, est associée à un risque plus élevé de rechute. Cela est dû à leurs propriétés d'auto-renouvellement et à leur état de dormance qui leur confèrent une résistance aux thérapies. Cibler spécifiquement cette population cellulaire dormante peut représenter une stratégie prometteuse pour éradiquer la maladie résiduelle et prévenir ainsi la rechute dans les LAM (Larrue et al., Blood Adv., 2025 ; Larrue et al., Science Translational Medicine, 2024).

Équipe étroitement liée aux services cliniques de l'IUCT-Oncopole, ADAPTAML bénéficie d'un accès privilégié aux échantillons de patients grâce à trois hématologues intégrés à son groupe de recherche.

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L'équipe METAML s'intéresse au métabolisme des cellules leucémiques et à son rôle dans la résistance aux traitements. Récemment, un criblage de repositionnement de médicaments a permis d'identifier l'itraconazole, un antifongique déjà approuvé, comme un inhibiteur puissant de l'OXPHOS dans la LAM, capable de cibler les cellules souches leucémiques résistantes à la thérapie (Himonas et al., Blood, 2026).

L'équipe a également montré qu'un régime cétogène améliore l'efficacité des inhibiteurs de FLT3 dans les LAM porteuses de la mutation FLT3-ITD, en modifiant le métabolisme lipidique de l'hôte et des cellules tumorales (Goupille et al., Cell Reports, 2026).

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Les lymphomes B non Hodgkiniens (LNH-B) en rechute ou réfractaires touchent ~30 % des patients et ont un pronostic sombre malgré l'immunochimiothérapie. Depuis cinq ans, l'équipe NoLymIT étudie ces mécanismes de résistance pour identifier des biomarqueurs prédictifs et développer de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Grâce à des approches multi-omiques et à l'analyse du microenvironnement tumoral, l'équipe a mis en évidence l'hétérogénéité intratumorale des LNH-B (Rossi C et al., Haematologica, 2020 ; Cerapio JP et al., J Pathol, 2024) et développé des outils pronostiques tels que FL20 et l'algorithme FLcm pour le lymphome folliculaire, prédictifs de la réponse aux immunothérapies (Laurent C et al., Blood, 2024).

Modèles précliniques et tests d'immunothérapies

Des modèles 3D ex vivo (PDLS), développés à partir d'échantillons de patients, ont permis d'identifier des facteurs de résistance (exhaustion des cellules T CD8+, surexpression de CD39 ou de galectine-9) et de tester de nouvelles immunothérapies (Araujo-Ayala F et al., Leukemia, 2023 ; Faria C et al., J Immunother Cancer, 2023 ; Dobano-Lopez C et al., Blood Cancer J, 2024).

Labellisée LABEX TOUCAN et membre du consortium CALYM/Institut Carnot, l'équipe totalise 7 brevets et 202 publications, et bénéficie d'un accès privilégié aux échantillons via le réseau INCa Lymphopath.

Elle a par ailleurs identifié un mécanisme dépendant du stress qui contrôle l'expression des points de contrôle immunitaires (ICP) dans les lymphocytes T via des granules de stress et des complexes ribonucléoprotéiques, régulés par les microtubules (Franchini DM et al., Cell Reports, 2019 ; Curdy N et al., Cell Reports, 2023), une piste pour moduler pharmacologiquement les ICP et renforcer la réponse T anti-tumorale.

Ces avancées s'appuient sur des outils analytiques innovants : bioinformatique de single cell RNAseq, intelligence artificielle appliquée à la pathologie digitale et imagerie multiplexée du microenvironnement (Pont F et al., NAR, 2019, 2020 ; Syrykh C et al., NPJ Digit Med, 2020 ; Van Acker N et al., Nat Com, 2025).

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L'équipe GENIM concentre ses recherches sur deux grands axes :

• La génomique des cellules tumorales. L'équipe a identifié des profils génétiques et cytogénétiques qui permettent de mieux prédire le risque de rechute et d'adapter la prise en charge des patients. Ces travaux ont débouché sur des outils pronostiques utilisés en routine clinique.
• L'étude du microenvironnement immunitaire. Grâce aux technologies de transcriptomique unicellulaire, GENIM a récemment décrit comment le traitement standard (Isatuximab, Carfilzomib, Lenalidomide, Dexaméthasone) modifie profondément les cellules immunitaires de la moelle osseuse. L'équipe a montré que certaines réponses immunitaires sont associées à une meilleure élimination de la maladie résiduelle minimale (MRD), un facteur clé pour la survie à long terme.

Ces travaux ouvrent plusieurs perspectives pour améliorer la prise en charge des patients : affiner les outils de prédiction du risque de rechute, identifier de nouveaux biomarqueurs immunitaires, optimiser l'utilisation des anticorps thérapeutiques et développer des approches innovantes comme les anticorps bispécifiques et les cellules CAR-T. À plus long terme, combiner l'analyse fine des altérations génétiques et des réponses immunitaires pourrait permettre de proposer des traitements véritablement personnalisés et, à terme, rendre possible la guérison du myélome multiple.

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L'équipe NetB(IO)² utilise la modélisation par réseaux pour comprendre les interactions entre cellules tumorales et microenvironnement. Elle a récemment développé une approche de modélisation par réseaux de régulation génique pour décrypter, à partir de données transcriptomiques longitudinales, les mécanismes dynamiques qui gouvernent le comportement des cellules de leucémie lymphoïde chronique (LLC) en réponse à leur microenvironnement (Marku et al., NPJ Systems Biology and Applications, 2026).

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