Exploration du rôle de la mutation PAX5P80R dans les leucémies du lignage B.

Le gène PAX5 représente la principale cible d’altérations génétiques des leucémies aiguës lymphoblastiques B (LAL-B). Parmi ces altérations, la mutation P80R affecte le domaine de liaison à l’ADN de PAX5 et induit un programme moléculaire unique chez les patients. Notre étude récemment publiée dans le journal Cancer Research s’intéresse à déchiffrer les mécanismes biologiques par lesquels la mutation PAX5P80R conduit au développement des LAL-B. Grace à une approche de modélisation chez la souris, les travaux indiquent que la mutation PAX5P80R perturbe la différenciation des cellules normales du lignage B durant les étapes précoces de la maladie, et déclenche l’acquisition de mutations secondaires menant à la transformation tumorale. De plus, les analyses moléculaires des cellules leucémiques, couplées à des approches pharmacologiques, ont permis d’identifier le facteur de transcription Hif2a comme acteur clef dans la processus leucémique. Ce travail apporte donc un nouveau regard sur les mécanismes impliqués dans l’émergence de cette pathologie, qui touche en particulier les enfants.

Des efforts majeurs en recherche fondamentale et translationnelle sont consacrés à la découverte de nouvelles thérapies visant à cibler spécifiquement les mécanismes d’initiation et de résistance de la leucémie du lignage B. Cette étude a permis d’établir un nouveau modèle in vivo pour étudier le développement multi-étapes de la LAL-B et de comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans l’émergence des leucémies PAX5P80R. De plus, cette étude souligne pour la première fois le rôle de Hif2a dans le processus tumoral des LAL-B et offre donc de nouvelles perspectives quant à l’utilisation d’inhibiteurs pharmacologiques ciblant Hif2a dans le traitement des leucémies B.

Collaborations et partenariats

Collaborations :

• Pr. Emmanuelle Clappier : INSERM U944, CNRS UMR 7212 GenCellDis, Institut de Recherche Saint-Louis (IRSL), Université Paris Cité, Paris, France.
• Dr. Ahmed Amine Khamlichi : Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale (IPBS), Université de Toulouse, CNRS, Université Toulouse III – Paul Sabatier (UT3), Toulouse, France.

Organismes Financeurs :

• Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM, France).
• Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS, France).
• Institut National du Cancer, France (INCa-2020-096, France).
• Agence Nationale de la Recherche (ANR-18-CE13-0002-01, France).
• Fondation ARC pour la Recherche sur le Cancer (PJA-20181207977, France).
• Ligue Nationale Contre le Cancer (Équipe labellisée)
• Institut Carnot OPALE (Équipe labellisée)
• Associations “Laurette Fugain”, “111 des arts”, “Cassandra” et “Constance la petite guerrière astronaute”.