Dr BRIENNE MCKENZIE
Étude De La Pyroptose Des Cellules Cibles Dans Le Contexte De La Mort Induite Par Les CTL
Il est traditionnellement établi que les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) tuent par le biais d’un mécanisme de mort cellulaire programmée, non inflammatoire connu sous le nom d’apoptose. Cependant, de nouvelles évidences ont également mis en lumière le rôle potentiel de la pyroptose, un mécanisme de mort cellulaire hautement inflammatoire qui est exécutée par des protéines formant des pores appelées gasdermines. Nous supposons que, par la libération combinée de molécules solubles et de SMAP, l’induction de la mort cellulaire par les CTL active dans les cellules tumorales, les cascades de signalisation apoptotiques et pyroptotiques en parallèle, pour contourner les mécanismes de résistance à la mort cellulaire. Les objectifs de ce projet sont : (i) d’étudier l’activation des protéines de la famille de la gasdermine en réponse à l’attaque par les CTL et/ou par les SMAP (ii) d’identifier les déclencheurs moléculaires en amont de la pyroptose, lors de la délivrance du coup létal par les CTL et/ou de l’attaque par les SMAP (iii) d’élucider les mécanismes cellulaires de résistance à la pyroptose dans les cellules tumorales et (iv) de mesurer la pyroptose dans les tissus dans le contexte des CTL infiltrant la tumeur et de relier ces observations aux résultats cliniques. La compréhension des mécanismes moléculaires par lesquels les cellules finissent par mourir en réponse à l’attaque des CTL et des SMAP, nous permettra de déterminer les mécanismes de résistance moléculaire qui réduisent l’efficacité de la destruction tumorale par les CTL, d’identifier des biomarqueurs prédictifs de la résistance et de concevoir des thérapies combinées rationnelles pour améliorer la susceptibilité des cellules tumorales à la mort induite par les CTL et les SMAP.
Figure 1 : Les cellules cibles chargées d’antigène clivent et activent la protéine exécutrice de la pyroptose, la gasdermine D, après l’attaque du CTL.
Les cellules cibles non chargées d’antigène (à gauche) ou chargées d’antigène pour provoquer la délivrance d’un coup létal par les CTL (à droite). Les CTL (immunomarqués avec la perforine, en rouge) et les cellules cibles expriment de manière constitutive la gasdermine D totale (en bleu). Cependant, après l’attaque par les CTL de cellules chargées d’antigène, la forme activée de la protéine exécutrice de la pyroptose, la gasdermine D, est abondamment détectée dans les cellules cibles mourantes (vert), qui forment des corps pyroptotiques (bulles) sur la membrane cellulaire pendant la mort cellulaire finale.
