F. Chibon

  ONCOSARC – Oncogenèse des sarcomes

 

 

 

 

 

 

 

Résumé des travaux de recherche

Notre équipe cherche à comprendre les mécanismes chromosomiques de l’oncogenèse des sarcomes pléomorphes. Ces tumeurs, représentant environ la moitié des sarcomes, soit 2000 nouveaux cas par ans en France, sont très agressives, ne bénéficient pas à ce jour d’un traitement systémique efficace et seule la chirurgie peut, dans des conditions de prise en charge adaptée, permettre d’atteindre la rémission du patient.Les sarcomes pléomorphes sont caractérisés par une très grande instabilité chromosomique, c’est à dire que leur génome est très remanié, constitué de nombreux gains et pertes de fragments chromosomiques dont le déchiffrage est rendu délicat de par leur nombre et l’absence de récurrence. Si au cours de 20 dernières années, nous avons pu identifier certains acteurs importants de cette oncogenèse (MDM2; CDK4; TP53, RB1, MYOCD1), comprendre que l’agressivité de ces tumeurs était directement liée au niveau de cette instabilité chromosomique, nous n’en connaissons toujours pas les déterminants majeurs. Dans ‘objectif de comprendre ces mécanismes de l’oncogenèse des sarcomes pléomorphes, nous étudions maintenant ces tumeurs selon deux axes principaux:

  • l’étude exhaustive de l’ensemble des altérations de leur génome par des approches de séquençage total du génome et du transcriptome,
  • l’étude des mécanismes cellulaires et notamment la fusion cellulaire des cellules tumorales que nous avons pu observer dans ces tumeurs.

Enfin, notre équipe étant composée pour moitié par des cliniciens (pathologistes, oncologues médicaux, chirurgiens), les résultats de nos travaux sont constamment envisagés dans un contexte de transfert vers une amélioration de la prise en charge des patients et ainsi nous développons des outils permettant d’optimiser le diagnostic et l’évaluation de l’évolution des patients, notamment.

Objectifs

La finalité de nos travaux vise in fine à la compréhension globale de l’oncogenèse des sarcomes pléomorphes, étape essentielle pour l’établissement d’une thérapie efficiente.
Nos objectifs sont alors de 3 ordres:

1- Génétique: Nous menons, au nom du Groupe Sarcome Français, un projet, dans le cadre du consortium international ICGC (International Cancer Genome Consortium), visant à caractériser et comprendre l’ensemble des altérations du génome des leiomyosarcomes, sarcomes pléomorphe parmi les plus fréquents et agressifs (mutations ponctuelles, variants structuraux, gènes de fusion, gains, pertes). Dans ce projet, financé par ITMO Cancer (INCa & Inserm) nous séquençons l’ensemble du génome et du transcriptome de plus de 200 leiomyosarcomes. Nous attendons de ce projet qu’il nous apporte des clés sur les mécanismes génétiques et biologique de l’oncogenèse des leiomyosarcomes. En effet, en identifiant les gènes altérés, nous dégagerons les voies biologiques mises en œuvre dans cette oncogenèse et en inférant les mécanismes mutationnels, nous pourrons connaître par quels mécanismes cette oncogenèse se met en place.
Figure 1: CIRCOSplot: représentation circulaire des réarrangements intra-(orange) et inter-(bleu) chromosomiques détectés dans le génome d’un LMS par Whole Genome Sequancing (WGseq)

 

2- Cellulaire: Nous menons actuellement un projet soutenu par l’ARC et le FRM visant comprendre l’impact de la fusion des cellules cancéreuses dans les sarcomes. C’est en effet à la suite de l’observation fortuite de ce mécanisme puis de sa confirmation in vivo que nous nous sommes intéressés au détournement de ce mécanisme cellulaire physiologique au service de l’oncogenèse. Ainsi nous avons pu montrer que cette fusion entraîne une déstabilisation complète du génome tumoral, une reprogrammation du métabolisme énergétique et une augmentation de l’agressivité tumorale se traduisant notamment par l’acquisition du potentiel métastatique in vivo. Nous cherchons maintenant à comprendre comment ce mécanisme peut intervenir dans les étapes initiatrices de l’oncogenèse, comment s’opère la déstabilisation du génome en étudiant la première mitose post-fusion et comment s’acquiert la capacité de dissémination métastatique consécutive à la fusion ?
Figure 2: Panel de gauche: Exemple de fusion cellulaire entre une cellule en G1 (marquage H2B cherry en rouge) et d’une cellule en mitose (marquage H2B GFP e nvert).
Panel de droite: marquage 24 couleurs d’un étalement chromosomique d’une cellule hybride dans laquelle on détecte de nouvelles translocations.

 


3- Translationnel
: Transférer les questions issues de la clinique vers le laboratoire et les découvertes du laboratoire vers la prise en charge des patients sont parmi nos objectifs également. Ainsi, après l’identification et la validation ces dernières années d’une signature d’expression pronostique dans les sarcomes et les autres cancers, nous menons actuellement un projet visant à rendre cette signature, que nous avons montré plus pertinente que les outils actuels, utilisable en pathologie, au service des patients. Ceci se fait par le développement d’une approche Nanostring, permettant l’analyse d’ARN extraits d’échantillons FFPE, matériel dont dispose les pathologistes pour faire leur diagnostic.
Les thérapies systémiques efficaces faisant toujours défaut dans les sarcomes, nous sommes également impliqués dans la recherche clinique et préclinique visant à évaluer de nouvelles approches thérapeutiques.

Mots-clés
  • Sarcome
  • Génétique
  • Génomique
  • Chromosome
  • Métastase
  • Oncogenèse
Labels et réseaux
  • GSF (Groupe Sarcome Français)
  • ICGC (International Cancer Genome Consortium)
Membres de l'équipe

Publications choisies


2017

Delespaul, L; Lesluyes, T; Perot, G; Brulard, C; Lartigue, L; Baud, J; Lagarde, P; Le Guellec, S; Neuville, A; Terrier, P; Vince-Ranchere, D; Schmidt, S; Debant, A; Coindre, J M; Chibon, F

Recurrent TRIO Fusion in Nontranslocation-Related Sarcomas Article de journal

Clin Cancer Res, 23 (3), p. 857-867, 2017, ISSN: 1078-0432 (Print) 1078-0432 (Linking).

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2015

Marzec, P; Armenise, C; Perot, G; Roumelioti, F M; Basyuk, E; Gagos, S; Chibon, F; Dejardin, J

Nuclear-receptor-mediated telomere insertion leads to genome instability in ALT cancers Article de journal

Cell, 160 (5), p. 913-27, 2015, ISSN: 1097-4172 (Electronic) 0092-8674 (Linking).

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Salas, S; Brulard, C; Terrier, P; Ranchere-Vince, D; Neuville, A; Guillou, L; Lae, M; Leroux, A; Verola, O; Jean-Emmanuel, K; Bonvalot, S; Blay, J Y; Le Cesne, A; Aurias, A; Coindre, J M; Chibon, F

Gene Expression Profiling of Desmoid Tumors by cDNA Microarrays and Correlation with Progression-Free Survival Article de journal

Clin Cancer Res, 21 (18), p. 4194-200, 2015, ISSN: 1078-0432 (Print) 1078-0432 (Linking).

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2014

Chakiba, C; Lagarde, P; Pissaloux, D; Neuville, A; Brulard, C; Perot, G; Coindre, J M; Terrier, P; Ranchere-Vince, D; Ferrari, A; Collini, P; Suurmeijer, A J; Blay, J Y; Terrisse, S A; Piperno-Neumann, S; Averous, G; Bui, B; Orbach, D; Italiano, A; Chibon, F

Response to chemotherapy is not related to chromosome instability in synovial sarcoma Article de journal

Ann Oncol, 25 (11), p. 2267-71, 2014, ISSN: 1569-8041 (Electronic) 0923-7534 (Linking).

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2013

Lagarde, P; Przybyl, J; Brulard, C; Perot, G; Pierron, G; Delattre, O; Sciot, R; Wozniak, A; Schoffski, P; Terrier, P; Neuville, A; Coindre, J M; Italiano, A; Orbach, D; Debiec-Rychter, M; Chibon, F

Chromosome instability accounts for reverse metastatic outcomes of pediatric and adult synovial sarcomas Article de journal

J Clin Oncol, 31 (5), p. 608-15, 2013, ISSN: 1527-7755 (Electronic) 0732-183X (Linking).

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2012

Lagarde, P; Perot, G; Kauffmann, A; Brulard, C; Dapremont, V; Hostein, I; Neuville, A; Wozniak, A; Sciot, R; Schoffski, P; Aurias, A; Coindre, J M; Debiec-Rychter, M; Chibon, F

Mitotic checkpoints and chromosome instability are strong predictors of clinical outcome in gastrointestinal stromal tumors Article de journal

Clin Cancer Res, 18 (3), p. 826-38, 2012, ISSN: 1078-0432 (Print) 1078-0432 (Linking).

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2010

Chibon, F; Lagarde, P; Salas, S; Perot, G; Brouste, V; Tirode, F; Lucchesi, C; de Reynies, A; Kauffmann, A; Bui, B; Terrier, P; Bonvalot, S; Le Cesne, A; Vince-Ranchere, D; Blay, J Y; Collin, F; Guillou, L; Leroux, A; Coindre, J M; Aurias, A

Validated prediction of clinical outcome in sarcomas and multiple types of cancer on the basis of a gene expression signature related to genome complexity Article de journal

Nat Med, 16 (7), p. 781-7, 2010, ISSN: 1546-170X (Electronic) 1078-8956 (Linking).

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Perot, G; Chibon, F; Montero, A; Lagarde, P; de The, H; Terrier, P; Guillou, L; Ranchere, D; Coindre, J M; Aurias, A

Constant p53 pathway inactivation in a large series of soft tissue sarcomas with complex genetics Article de journal

Am J Pathol, 177 (4), p. 2080-90, 2010, ISSN: 1525-2191 (Electronic) 0002-9440 (Linking).

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2003

Coindre, J M; Mariani, O; Chibon, F; Mairal, A; De Saint Aubain Somerhausen, N; Favre-Guillevin, E; Bui, N B; Stoeckle, E; Hostein, I; Aurias, A

Most malignant fibrous histiocytomas developed in the retroperitoneum are dedifferentiated liposarcomas: a review of 25 cases initially diagnosed as malignant fibrous histiocytoma Article de journal

Mod Pathol, 16 (3), p. 256-62, 2003, ISSN: 0893-3952 (Print) 0893-3952 (Linking).

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2000

Chibon, F; Mairal, A; Freneaux, P; Terrier, P; Coindre, J M; Sastre, X; Aurias, A

The RB1 gene is the target of chromosome 13 deletions in malignant fibrous histiocytoma Article de journal

Cancer Res, 60 (22), p. 6339-45, 2000, ISSN: 0008-5472 (Print) 0008-5472 (Linking).

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