Ces travaux ont permis de montrer que, sous l’influence de la translocation chromosomique NPM-ALK, les LAGC peuvent se développer à partir de certaines cellules du système immunitaire les lymphocytes T. Dans ce processus, une modification de l’ADN appelée méthylation modifie profondément l’identité de ces cellules, ce qui les rend incapables de fonctionner normalement et les transforme en cellules cancéreuses LAGC NPM-ALK(+) (Congras et al., JCI 2020).

Les ARN constituent une grande famille de molécules issues de nos gènes.  Les plus connus sont les ARN messagers (ARNm), qui servent de mode d’emploi pour fabriquer les protéines. Mais il existe aussi d’autres types d’ARN, dits non codants, qui ne fabriquent pas de protéines mais jouent un rôle clé dans la régulation du fonctionnement des cellules. Parmi eux, on trouve par exemple les microARN et les ARN circulaires (circARN), aujourd’hui au cœur de nouvelles recherches.

Grâce au soutien de l’association Eva pour la vie, l’équipe a pu, pour la première fois, établir le profil des ARN codants et non codants présents dans des biopsies de patients.  Ces travaux ont démontré que les microARN, eux aussi modifiés par méthylation, jouent un rôle central dans la résistance à la chimiothérapie et aux thérapies ciblées anti-ALK (Hoareau-Aveilla et al., JCI 2015). En 2021, grâce au financement conjoint des associations Eva pour la vie et Grandir sans cancer, l’équipe a acquis un appareil novateur dans l’identification des ARN, appelé séquenceur MinION Nanopore et publié un protocole innovant permettant d’étudier une autre famille d’ARN non codant encore méconnue, les ARN circulaires (Fuchs et al., PLOS One 2022). Cela a permis de montrer de manière inattendue, que certains ARN circulaires sont exprimés dans les lymphocytes T cancéreux, alors qu’ils sont absents des lymphocytes T normaux. Ces molécules, connues pour être très stables, pourraient donc constituer de nouveaux biomarqueurs (molécules dosées chez les patients à partir de prélèvements peu invasifs telle qu’une prise de sang) permettant à la fois de prédire la résistance aux traitements et de suivre la réponse des jeunes patients aux thérapies.

Aujourd’hui, le groupe de recherche se concentre sur le rôle des ARN circulaires dans le développement du LAGC NPM-ALK(+) et dans la résistance aux traitements. Ce programme ambitieux bénéficie du soutien de nombreuses associations, telles que Le Sourire de Lucie, Association Cassandra, La Société Française des Cancers de l’Enfant, La Fondation Toulouse Cancer Santé, ainsi que d’initiatives locales comme Lions Club de Tournefeuille et de Lourdes/RACCE et Le marcheur au grand cœur/Fondation Bâtisseurs d’étoiles.

En 2023, l’équipe a également obtenu un financement de l’Institut National du Cancer (INCa) dans le cadre de l’appel à projets PRT-K du Programme de Recherche Translationnelle en Cancérologie (INCa-DGOS). Ces travaux ont par la suite reçu, en 2024, la labellisation de la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM), preuve de leur qualité scientifique, ainsi que le soutien de l’agence de valorisation Inserm Transfert, qui renforce le lien entre recherche fondamentale et recherche translationnelle.

Ces soutiens, rendu possible par la générosité de chacun, permet à la recherche de progresser chaque jour pour offrir de nouveaux espoirs aux enfants malades.

De gauche à droite : Fabienne MEGGETTO, DR1 CNRS, Laurence LAMANT, PU-PH CHU de Toulouse, Loélia BABIN, chercheuse post-doctorante, Steffen FUCHS, chercheur post-doctorant, Chloé BESSIERE, chercheuse post-doctorante, Elissa ANDRAOS, étudiante en thèse, Sandra DAILHAU, ingénieure de recherche, Lola COLRAS, ingénieure d’étude.

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Pour atteindre cet objectif, la compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires qui régissent le développement de la maladie représente une étape majeure à franchir. Grâce au soutien des associations “Capucine”, “Cassandra”, “Constance la petite guerrière astronaute”, “Eva pour la vie”, ”,“Fondation Toulouse Cancer Santé”, “Laurette Fugain”, “Les 111 des Arts Toulouse”, “Les super héros contre le cancer”, et “ Société Française Cancers Enfant”, l’équipe IGAALD a pu développer des modèles cellulaires et murins génétiquement modifiées pour récapituler l’histoire naturelle de ces deux maladies avec pour objectif de définir les mécanismes biologiques par lesquels les altérations génétiques impliquées conduisent au développement leucémique chez les enfants. L’équipe utilise ces modèles d’études pour identifier les cellules qui sont à l’origine de la maladie appelées cellules souches leucémiques (Fregona et al., Cancers 2021). Notamment, les travaux récents montrent que les mutations du facteur de transcription PAX5 induisent un état pré-leucémique et conduisent à sélectionner des cellules souches leucémiques résistantes aux traitements mimant ainsi les caractéristiques des cellules responsables des rechutes de la LAL-B (Fregona et al., J. Exp. Med. 2024 ; Bayet et al., Cancer Res. 2025). De plus, d’autres travaux récents de l’équipe démontrent qu’une mutation récurrente du facteur de transcription GATA2 conduit à un déclin de la fonctionnalité des cellules souches normales du sang, modélisant ainsi les premières étapes du SMD familiale (Largeaud L et al., Blood Cancer J. 2025).

L’ensemble des projets menés par l’équipe IGAALD se trouve à l’interface entre la recherche fondamentale et translationnelle, la compréhension des processus biologiques contrôlant l’initiation leucémique devrait aboutir à la mise en place de thérapies innovantes ciblant les cellules responsables de l’initiation et de la résistance de ces cancers pédiatriques.

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