CHRISTINE JEAN

Rôle De La Focal-Adhesion Kinase (FAK) Fibroblastique Dans L’adénocarcinome Pancréatique

 

L’appréciation, relativement récente, de l’importance des modifications du microenvironnement dans la progression tumorale a révolutionné le domaine et soulève de nombreuses questions innovantes : une meilleure compréhension du rôle du microenvironnement tumoral pourrait-il permettre 1- l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour les patients atteints d’adénocarcinome pancréatique (PDAC) ? 2- aider au diagnostic plus précoce de la maladie ? 3- proposer une thérapie personnalisée aux patients en fonction de l’analyse du microenvironnement tumoral ?

Nos recherches visent à répondre à ces questions et se focalisent sur deux événements clés de la progression tumorale du PDAC : l’activation des fibroblastes en CAF et le remodelage de la matrice extracellulaire (MEC) (Belhabib et al., Cancers 2021). Nos projets de recherche ont permis d’identifier que la mécanotransduction est un régulateur clé de l’activation des CAFs et de leur acquisition de fonctions pro-tumorales.

Ainsi, nous avons identifié que, dans les CAFs, l’activité de la kinase d’adhésion focale (FAK), protéine clé de la mécanotransduction (Sulzmaier et al., Nat Rev Cancer, 2014), est fortement augmentée par rapport à celle des fibroblastes du pancréas sain. Le niveau d’activité kinase de FAK fibroblastique est un marqueur pronostique de survie des patients atteints de PDAC. In vivo, l’inactivation pharmacologique ou génétique de FAK dans les fibroblastes modifie la MEC, réduit le nombre de cellules immunosuppressives dans les tumeurs primaires et, in fine, inhibe la propagation tumorale et l’apparition de métastases. Ainsi, l’activité de FAK dans les CAF apparaît comme un marqueur pronostique et une cible thérapeutique prometteuse contre le PDAC (Zaghdoudi et al., EMM 2020). L’étude de l’activité kinase de FAK dans les CAFs de patients atteints de PDAC permettrait d’identifier les patients pouvant bénéficier d’un traitement adjuvant par un inhibiteur de FAK (en essai clinique aux Etats Unis) et ainsi de proposer une thérapie personnalisée.

L’inactivation de FAK fibroblastique in vivo modifie drastiquement la MEC tumorale ; nous chercherons à identifier précisément les changements quantitatifs (Matrisome) et qualitatifs (« stiffness », organisation…) induits et leurs implications dans la progression tumorale et la chimiorésistance. Pour cela, nous suivrons deux pistes principales :

  • La potentielle implication de l’activité de FAK fibroblastique dans la mise en place d’un cross-talk avec les vaisseaux sanguins favorisant la chimiorésistance,
  • La potentielle implication de l’activation des voies de mécanotransduction dans la génération de forces physiques qui contribueraient à la progression tumorale.

Financement : Plan Cancer, Ligue Nationale Contre le Cancer.

Personnel : Ismahane Belhabib (Thèse, LNCC) et Claire Lac (Thèse, bourse ministérielle).

Références récentes :

  • Belhabib I, Zaghdoudi S, Lac C, Bousquet C, Jean C. Extracellular Matrices and Cancer-Associated Fibroblasts: Targets for Cancer Diagnosis and Therapy? Cancers (Basel). 2021 Jul 11;13(14):3466. doi: 10.3390/cancers13143466. PMID:34298680; PMCID: PMC8303391.
  • Zaghdoudi S, Decaup E, Belhabib I, Samain R, Cassant-Sourdy S, Rochotte J, Brunel A, Schlaepfer D, Cros J, Neuzillet C, Strehaiano M, Alard A, Tomasini R, Rajeeve V, Perraud A, Mathonnet M, Pearce OM, Martineau Y, Pyronnet S, Bousquet C, Jean C. FAK activity in cancer-associated fibroblasts is a prognostic marker and a druggable key metastatic player in pancreatic cancer. EMBO Mol Med. 2020 Nov 6;12(11):e12010. doi: 10.15252/emmm.202012010. Epub 2020 Oct 7. PMID: 33025708; PMCID: PMC7645544.
  • Sulzmaier FJ, Jean C, Schlaepfer DD. FAK in cancer: mechanistic findings and clinical applications. Nat Rev Cancer. 2014 Sep;14(9):598-610. doi:10.1038/nrc3792. Epub 2014 Aug 7. PMID: 25098269; PMCID: PMC4365862.

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