Bétous, R., Goullet de Rugy, T., Pelegrini, A.L., Queille, S., de Villartay, J.-P., & Hoffmann, J.-S.*, 2018. DNA replication stress triggers Rapid DNA Replication Fork Breakage by Artemis and XPF. PLoS Genet. 14, e1007541.

La stabilité du génome est affectée par des agressions exogènes comme des molécules chimiques ou physiques de l’environnement, mais également par des facteurs endogènes associés au métabolisme ou signalisation cellulaires par exemple. Lorsque ces évènements sont trop importants, ils peuvent affecter la progression des fourches de réplication au cours de la duplication des chromosomes et l’accumulation de ces évènements de blocage, appelée « stress réplicatif », engendre la présence de régions chromosomiques non entièrement dupliquées, sources de mutations et de modifications structurales des chromosomes souvent à l’origine du processus tumoral.

Pour répondre à ces perturbations, les cellules ont développé plusieurs stratégies, notamment la stimulation d’une nucléase, appelée  MUS81, capable de cliver ces structures de fourches bloquées de manière contrôlée longtemps après (24h) le stress afin de résoudre les problèmes, coordonner une réparation et limiter les conséquences en terme d’instabilité génétique.

Dans un travail publié ce mois-ci dans PLoS Genetics, l’équipe de Jean-Sébastien Hoffmann (Equipe 2 du CRCT) a découvert l’existence de deux nouvelles nucléases qui agissent beaucoup plus tôt. Grâce à des tests « comètes »  et de cytométrie QIBC très sensibles qui permettent de mesurer les cassures chromosomiques, Rémy Bétous et ses collègues ont observé que le stress réplicatif stimule l’induction de cassures dès 2h après le stress réplicatif au niveau des fourches de réplication bloquées. Ils ont identifié deux endonucléases, ARTEMIS et XPF-ERCC1, responsables de ces clivages précoces. Elles agissent durant les phases S et G2 du cycle cellulaire et sont importantes pour la reprise de la progression contrôlée des fourches. En ce sens, les enzymes ARTEMIS et XPF-ERCC1 semblent réduire les risques de mutations fonctionnelles et d’instabilité génétique. ARTEMIS et XPF-ERCC1 apparaissent donc comme deux facteurs importants permettant de prévenir l’instabilité chromosomique en contribuant à l’efficience du mécanisme de réplication de l’ADN. Une nouvelle étape dans la compréhension des mécanismes de la stabilité du génome, ouvrant de nouvelles perspectives d’approches thérapeutiques…