Plasticité cellulaire médiée par les Rho GTPases dans la progression du cancer bronchique et la résistance aux thérapies

Olivier Calvayrac

Notre principal objectif est de déchiffrer les mécanismes moléculaires et les voies de signalisation responsables de l’oncogenèse pulmonaire et de la résistance aux thérapies anticancéreuses. Notre travail est particulièrement axé sur la famille des Rho GTPases qui contrôle une grande variété de voies de transduction du signal en réponse au stress cellulaire. Nous avons montré que la petite GTPase RhoB joue un rôle majeur dans plusieurs processus oncogéniques tels que l’invasion (1-3), le contrôle du cycle cellulaire (4) ou la résistance aux thérapies ciblées (5-7). Bien que les altérations génétiques telles que les mutations, amplifications/délétions ou les translocations aient longtemps été considérés comme le principal déterminant de la progression tumorale et de la réponse/résistance aux thérapies, la plasticité phénotypique des cellules tumorales médiée par une profonde reprogrammation transcriptionnelle est récemment apparue comme un événement non génétique majeur dans l’oncogenèse et l’échec thérapeutique. Ces observations ont été facilitées par le développement de nouvelles technologies qui ont permis d’approfondir notre compréhension des tumeurs à l’échelle de la cellule unique. Dans ce contexte, notre groupe étudie comment RhoB mais aussi d’autres Rho GTPases ainsi que les voies de signalisation associées contribuent à la plasticité des cellules tumorales bronchiques dans différents contextes oncogéniques afin de proposer des stratégies thérapeutiques alternatives pour les patients.

Méthodes :

Nous nous appuyons sur une approche multidisciplinaire qui combine des techniques de pointe en biologie cellulaire et moléculaire, en bio-informatique, en mathématiques et en physique, pour aborder la complexité et le dynamisme des états cellulaires qui coexistent tout au long du développement des tumeurs pulmonaires et en réponse aux traitements anticancéreux. Nous avons développé cette stratégie dans une perspective translationnelle en étroite relation avec les cliniciens, afin d’intégrer les données in vitro, in vivo et celles des patients, renforçant ainsi la pertinence clinique de nos résultats et facilitant le transfert des connaissances fondamentales aux patients.

Mots clés :

• Cancer du poumon,
• Rho-GTPases,
• signalisation cellulaire,
• thérapies ciblées,
• résistance,
• tolérance aux médicaments,
• omique cellule unique.

Membres du groupe :

• Célia Delahaye, Ph.D., Postdoc
• Rémi Gence, ingénieur de laboratoire
• Adrien Marillier , PhD student
• Aurélia Doussine, Ingénieur de laboratoire

Autres membres de l’équipe impliqués :

• Gilles Favre, Médecin biologiste, PharmD./PhD. (PU, PH)
• Julien Mazières, docteur en médecine, Ph.D. (PU, PH)
• Anne Pradines, Ph.D., HDR, Chercheur
• Estelle Taranchon Clermont, Ingénieur
• Anne Casanova, Ingénieur adjoint
• Sarah Figarol, (Pharm D., Ph.D)
• Laura Keller, (Pu-PH)

Principaux collaborateurs externes :

• Antonio Maraver, IRCM, Montpellier, France
• Jacques Colinge, IRCM, Montpellier, France
• David Santamaria, Salamanque, Espagne
• Sandra Ortiz Cuaran, (CRCL, Lyon)
• Etienne Dague, (LAAS, Toulouse)
• Childerick Séverac, (RETORE, Toulouse)
• Consortium BOLERO
• Réseau de recherche COALA

Publications sélectionnées :

Nature Communications 2024 Jun 27;15(1):5345; PMID: 38937474
Figarol S, Delahaye C, Gence R, Doussine A, Cerapio JP, Brachais M, Tardy C, Béry N, Asslan R, Colinge J, Villemin JP, Maraver A, Ferrer I, Paz-Ares L, Kessler L, Burrows F, Lajoie-Mazenc I, Dongay V, Morin C, Florent A, Pagano S, Taranchon-Clermont E, Casanova A, Pradines A, Mazieres J, Favre G, Calvayrac O.
Farnesyltransferase inhibition overcomes oncogene-addicted non-small cell lung cancer adaptive resistance to targeted therapies.

Cancers (Basel). 2022 May 25;14(11):2613; PMID: 35681591
Delahaye C, Figarol S, Pradines A, Favre G, Mazieres J, Calvayrac O
Early Steps of Resistance to Targeted Therapies in Non-Small-Cell Lung Cancer.

Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. 2014;20(24):6541-50. PMID: 25320360
Calvayrac O, Pradines A, Raymond-Letron I, Rouquette I, Bousquet E, Lauwers-Cances V, et al.
RhoB determines tumor aggressiveness in a murine EGFRL858R-induced adenocarcinoma model and is a potential prognostic biomarker for Lepidic lung cancer.

Oncogene. 2016;35(14):1760-9. (*equal contribution). PMID: 26148238
Bousquet E*, Calvayrac O*, Mazieres J, Lajoie-Mazenc I, Boubekeur N, Favre G, et al.
RhoB loss induces Rac1-dependent mesenchymal cell invasion in lung cells through PP2A inhibition.

Cancer research. 2016;76(6):1627-40. PMID: 26759237
Dubois F, Keller M, Calvayrac O, Soncin F, Hoa L, Hergovich A, et al.
RASSF1A Suppresses the Invasion and Metastatic Potential of Human Non-Small Cell Lung Cancer Cells by Inhibiting YAP Activation through the GEF-H1/RhoB Pathway.

J Pathol. 2019;247(1):60-71. PMID: 30206932
Calvayrac O, Nowosad A, Cabantous S, Lin LP, Figarol S, Jeannot P, et al.
Cytoplasmic p27(Kip1) promotes tumorigenesis via suppression of RhoB activity.

EMBO molecular medicine. 2017;9(2):238-50. PMID: 28003335
Calvayrac O, Mazieres J, Figarol S, Marty-Detraves C, Raymond-Letron I, Bousquet E, et al.
The RAS-related GTPase RHOB confers resistance to EGFR-tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer via an AKT-dependent mechanism.

Med Sci (Paris). 2018 Jan;34(1):12-14. PMID: 29384086
Calvayrac O, Pradines A, Mazières J, Favre G.
The Ras-related GTPase RhoB, a relevant actor in the adaptive resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in lung cancers.

Oncotarget. 2015;6(17):15250-64. PMID: 26098773
Delmas A, Cherier J, Pohorecka M, Medale-Giamarchi C, Meyer N, Casanova A, et al.
The c-Jun/RHOB/AKT pathway confers resistance of BRAF-mutant melanoma cells to MAPK inhibitors.