Les cellules humaines de leucémie myéloïde aiguë résistantes à la chimiothérapie ne sont pas enrichies en cellules souches leucémiques, mais dépendent du métabolisme oxydatif.

Les cellules de leucémie myéloïde aiguë (LMA) humaines résistantes à la chimiothérapie sont décrites comme étant enrichies en cellules souches leucémiques (LSC) immatures et quiescentes. Afin de valider cette hypothèse in vivo, nous avons développé un modèle chimiothérapeutique cliniquement pertinent en traitant des xénogreffes dérivées de patients (PDX) avec la cytarabine (AraC). Les cellules résiduelles de LMA après traitement par AraC ne sont enrichies ni en cellules immatures, ni en cellules quiescentes, ni en LSC.
De façon remarquable, les cellules préexistantes et persistantes résistantes à l’AraC présentent des niveaux élevés d’espèces réactives de l’oxygène (ROS), une masse mitochondriale accrue et conservent des mitochondries actives et polarisées, caractéristiques d’un état de phosphorylation oxydative (OXPHOS) élevé. Ces cellules résiduelles montrent également une augmentation de l’oxydation des acides gras, une surexpression du marqueur CD36 et une signature génique OXPHOS élevée, prédictive de la réponse au traitement, tant dans les modèles PDX que chez les patients atteints de LMA.
Les lignées cellulaires humaines de LMA présentant un profil OXPHOS élevé, mais non celles à faible OXPHOS, se révèlent chimiorésistantes in vivo. Le ciblage de la synthèse protéique mitochondriale, du transfert d’électrons ou de l’oxydation des acides gras induit un basculement énergétique vers un faible OXPHOS et renforce de manière marquée les effets antileucémiques de l’AraC.
Dans l’ensemble, cette étude démontre que les fonctions mitochondriales essentielles contribuent à la résistance à l’AraC dans la LMA, qu’elles constituent un marqueur robuste de la sensibilité à ce traitement et représentent une voie thérapeutique prometteuse pour l’élimination de la maladie résiduelle.