L’autophagie contribue à la résistance au ruxolitinib dans les néoplasies myéloprolifératives

Les néoplasies myéloprolifératives (NMP) exprimant la kinase mutée JAK2 (Janus kinase 2) sont des maladies du sang associées à de sévères complications et présentant des réponses partielles aux inhibiteurs de JAK2 tels que le ruxolitinib. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires induits par le ruxolitinib est donc nécessaire pour développer de nouvelles thérapies combinatoires afin d’améliorer l’efficacité du traitement. Dans cette étude, nous démontrons que l’autophagie dépendante de la phosphatase PP2A induit une résistance au ruxolitinib.

En effet, in vitro l’inhibition de l’autophagie ou de PP2A en association avec le ruxolitinib augmente l’efficacité du ruxolitinib. De plus, l’utilisation dans un modèle murin de l’inhibiteur de l’autophagie, le Lys05, en combinaison avec le ruxolitinib diminue la charge leucémique et prolonge de manière significative la survie globale des souris, par rapport au ruxolitinib seul. En conclusion, nos données confirment que cibler l’autophagie ou son régulateur PP2A pourrait augmenter la sensibilité au ruxolitinib des cellules NMP JAK2V617F et ainsi améliorer la prise en charge des patients atteints par cette pathologie. Des essais cliniques combinant le ruxolitinib à un inhibiteur de l’autophagie seront à prévoir.

Ce travail ouvre plusieurs perspectives. En effet, nos données indiquent qu’inhiber l’autophagie chez les patients NMP JAK2V617F cible préférentiellement les cellules hématopoïétiques malignes. C’est un point important qui doit être confirmé car la raison principale des effets secondaires du ruxolitinib est qu’il inhibe à la fois le forme sauvage et muté de JAK.

Un autre moyen afin de réduire les effets secondaires du ruxolitinib est d’identifier quelles sous-unités de PP2A sont responsables de l’autophagie induite par le ruxolitinib afin de cibler spécifiquement un complexe de PP2A plutôt que tous les complexes PP2A.

Marquage LC3 dans des cellules SET2 traitées au ruxolitinib

Collaborations et remerciements

Financement :

• Ligue Nationale de Lutte contre le cancer

• Association GAËL