Labellisation du groupe de Fabienne Megetto par la Fondation pour la Recherche Médicale pendant 3 ans

Décrypter le rôle des ARN non codant circulaires dans la résistance es lymphomes T pédiatriques associés à la tyrosine kinase ALK.

Le lymphome anaplasique à grandes cellules (ALCL) est un lymphome T agressif principalement pédiatrique. Environ 84 % des ALCL ALK+ sont associés à une translocation impliquant le gène ALK (Anaplastique Lymphoma Kinase). Il en résulte une protéine de fusion constitutivement activée et inductrice de plusieurs voies de signalisation oncogèniques. La plupart des ALCL ALK+ répondent bien à la chimiothérapie de première ligne, mais dans environs 30% des rechutes sont observées et associées à un mauvais pronostic. Comprendre la pathogénèse mais également les origines de la résistance aux thérapies de cette hémopathie est d’une importance majeure pour améliorer le traitement et le pronostic des patients.

Les recherches actuelles mettent en évidence l’expression dérégulée des ARN non codants (ARNnc) comme des régulateurs clés du cancer. Nous et d’autres avons lié les microARN à la pathogenèse et à résistance thérapeutique des ALCL ALK+. Les ARN circulaires (circRNAs) sont une autre classe d’ARNnc hautement stables qui peuvent contrôler l’expression de gènes cibles par exemple en interagissant avec des microARN ou des protéines. Dans divers cancers solides, ils peuvent agir comme des suppresseurs de tumeurs ou des oncogènes. Nos projets visent à élucider le rôle des circRNAs dans la biologie des ALK+ ALCL y compris leur impact sur les réseaux d’ARNnc, de protéines de liaisons à l’ARN et l’établissement de résistances thérapeutiques.

Ce projet a pour objectifs

1. d’identifier une signature de circRNAs associée ALCL ALK+,
2. d’analyser leur effet sur l’oncogenèse et la réponse au traitement in vitro et in vivo et
3. d’élucider leurs mécanismes d’action.

Les résultats du projet s’ajouteront à la compréhension mécanistique actuelle de la pathogenèse des ALCL ALK+ et des origines des résistances thérapeutiques, et pourraient définir de nouvelles cibles médicamenteuses et des biomarqueurs prédictifs associés aux maladies à haut risque.

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