La dendrogénine A reprogramme les cellules tumorales qui sécrètent des exosomes qui activent le système immunitaire contre la tumeur

Les cellules tumorales sont caractérisées par la perte de leur état de différenciation. Elles sécrètent constitutivement des petites vésicules extracellulaires (sEV) appelées « exosomes » lorsqu’elles proviennent des endosomes tardifs. La dendrogénine A (DDA), une molécule antitumorale naturelle dérivée du cholestérol découverte dans l’équipe, est un ligand des récepteurs nucléaires LXR. Dans cette étude, nous avons montré que la DDA différencie les cellules tumorales via le récepteur LXRβ. Il en résulte une production accrue de sEV contenant des exosomes (appelés DDA-exosomes). Les DDA-exosomes sont enrichis en plusieurs protéines et lipides tels que les antigènes de différenciation, les signaux « mangez-moi », le LC3 lipidé et le BMP, un phospholipide endosomal. Les DDA-exosomes stimulent la maturation des cellules dendritiques et une polarisation des lymphocytes T Th1. De plus, les DDA-exosomes inhibent la croissance des tumeurs in vivo par rapport aux conditions témoins. Cette étude révèle un contrôle pharmacologique, par un récepteur nucléaire, de la sécrétion, composition et fonction des exosomes tumoraux. Ainsi, le ciblage du LXRβ avec le DDA pourrait être une nouvelle voie de reprogrammation des cellules et des exosomes tumoraux pour stimuler l’immunité contre la tumeur.

Les résultats obtenus ouvrent des perspectives très importantes pour l’utilisation de cette molécule en clinique puisque nous allons pouvoir identifier les patients qui vont répondre à la DDA, du fait de la présence du récepteur LXRβ dans la tumeur mais également pour l’identification des composés immunogènes au sein des exosomes produits par la DDA. A terme la Dendrogénine A pourra être utilisée comme cible par immunothérapie en oncologie.

Le ciblage du récepteur LXRβ par la DDA, un métabolite naturel du cholestérol, induit la différenciation des cellules tumorales qui produisent des exosomes anti-tumoraux qui stimulent l’immunité contre la tumeur.

Collaborations et remerciements

Collaborateurs extérieurs :

Laure Perrin-Cocon, Vincent Lotteau : VIRal Infection, Metabolism and Immunity, CIRI, Centre International de Recherche en Infectiologie, Univ Lyon, Inserm, U1111, Université Claude Bernard Lyon 1, CNRS, UMR5308, ENS de Lyon, Lyon, France.

Florence Bourgailh, Bruno Payré : Centre de Microscopie Electronique Appliquée à la Biologie, Faculté de Médecine Rangueil, Toulouse, France.

Antonin Lamazière : Sorbonne Université, INSERM, Centre de Recherche Saint-Antoine, CRSA, AP-HP.SU, Hôpital Saint Antoine, Département de métabobolomique clinique, Paris, France.

Financeurs :

PLBio 12-130/Institut National Du Cancer

PLBio 20-160/Institut National du Cancer (INCA)

Fondation Toulouse Cancer Santé