Caractérisation et ciblage des cellules souches pré-leucémiques des leucémies aiguës lymphoblastiques B

Bastien Gerby, PhD, CRCN INSERM

Les leucémies aiguës lymphoblastiques B (LAL-B) représentent les cancers pédiatriques les plus fréquents. Le développement des LAL-B est un processus multi-étapes caractérisé par l’acquisition successive d’évènements oncogéniques aboutissant à l’accumulation dans la moelle osseuse de progéniteurs B immatures d’origine clonale. Les traitements des LAL-B pédiatriques sont efficaces pour induire une rémission à long terme. Cependant, une sous population cellulaire appelée cellules souches pré-leucémiques (pré-CSLs) peut échapper au traitement et servir de réservoir pour les rechutes de la maladie, ces dernières étant de très mauvais pronostique chez les patients. Le développement de nouvelles thérapies ciblées représente donc un défi d’envergure dans le domaine de la recherche translationnelle et passe par une meilleure compréhension des mécanismes biologiques qui régissent l’initiation et la transformation tumorale (Fregona V*, Bayet M*, Gerby B, Cancers (Basel) Review, 2021).

Nos travaux se concentrent donc sur l’identification, la caractérisation et le ciblage des pre-CSLs dans les LAL-B. Pour cela, nous développons des modèles cellulaires et animaux qui visent à comprendre comment un événement oncogénique primaire des LAL-B tel qu’une translocation chromosomique, reprogramme un progéniteur B normal en pré-CSLs. A titre d’exemple, nous avons généré un modèle de souris transgéniques exprimant la protéine de fusion oncogénique PAX5-ELN durant le développement des lymphocytes B (Jamrog L et al., PNAS, 2018). Ce modèle de souris récapitule les différentes étapes du développement des LAL-B et représente un outil de premier choix pour explorer les phases pré-leucémiques qui précèdent la transformation tumorale. Notamment, nos travaux récents indiquent que PAX5-ELN induit l’émergence d’une population aberrante de progéniteurs B pré-leucémiques qui présente des propriétés anormales d’auto-renouvellement. Cette population est enrichie en cellules quiescentes qui sont résistantes aux agents de chimiothérapie conventionnels, activent un programme moléculaire de cellule souche, et sont le support de l’initiation leucémique.

Dans ce contexte, notre programme de recherche (Figure) s’articule autour de plusieurs objectifs:

  1. Caractériser les propriétés cellulaires et fonctionnelles reprogrammées par les oncogènes primaires de LAL-B (PAX5-ELN, PAX5-P80R, TCF3-PBX1…) dans les pré-CSLs.
  2. Définir et comparer les réseaux moléculaires reprogrammés par ces oncogènes primaires.
  3. Développer une thérapie innovante ciblant la reprogrammation des cellules B en pré-CSLs.
  4. Déterminer la relevance des propriétés biologiques des pré-CSLs dans les LAL-B humaines.
  5. Développer des modèles précliniques par l’utilisation de xénogreffes de LAL-B humaines.

Mots clefs :

  • Leucémies aiguës lymphoblastiques B;
  • Facteur de transcription oncogénique;
  • Cellules souches pré-leucémiques;
  • Reprogrammation oncogénique;
  • Auto-renouvellement;
  • Initiation et transformation leucémique

Financements :

Agence Nationale de la Recherche (ANR) ; Institut National du Cancer (INCa) ; Fondation ARC ; Ligue Nationale Contre le Cancer (LNCC).

 

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