Améliorer la classification du cancer du pancréas : identification d’un sous-type tumoral métaboliquement dépendant de son environnement.

Les classification transcriptomiques de l’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDA) ont permis d’identifier des sous-types pronostiques, mais échouent encore à définir des thérapies personnalisées. Dans cette étude, nous avons stratifié les tumeurs de PDA selon les taux de traduction des ARNm, une étape de l’expression génétique souvent altérée. Nous avons ainsi identifié un sous-type distinct de tumeurs présentant une faible synthèse protéique globale, et une activation de la réponse intégrée au stress (ISR). Ce sous-type, résistant aux chimiothérapies et à l’apoptose, est auxotrophe pour la sérine en raison d’une altération des voies de biosynthèse de sérine et de cystéine, une vulnérabilité corrélée à une meilleure survie globale chez les patients. De plus, les fibroblastes associés au cancer (CAFs) pourraient être reprogrammés par ces cellules tumorales et soutenir leur croissance en la fournissant de la serine. Notre étude démontre ainsi la force du profilage traductomique pour identifier des sous-types de PDA résistants tout en révélant une symbiose métabolique, potentielle cible thérapeutique.

Ces travaux contribuent à affiner la classification des cancers du pancréas au-delà des approches transcriptomiques actuelles, avec pour objectif d’améliorer la stratification des patients. Ils confirment également l’intérêt de l’analyse des ARNm en cours de traduction comme reflet fonctionnel du phénotype cellulaire, potentiellement utiles à la décision thérapeutique. Ils ouvrent la voie au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant le microenvironnement tumoral, et plus particulièrement les échanges métaboliques entre fibroblastes associés au cancer et cellule tumorale.

Résumé graphique : Le profilage du traductome met en évidence le sous-type PDAC ISR-act, qui se caractérise par l’activation constitutive de la voie de réponse intégrée au stress (ISR), entraînant une inhibition globale de la traduction des protéines ainsi que la traduction sélective de facteurs liés au stress tels que l’ATF4. Cette activation de l’ISR est due à la perte de PHGDH et de CBS, deux enzymes clés nécessaires à la biosynthèse de la sérine et de la glycine, des acides aminés essentiels à de nombreuses fonctions cellulaires. Les fibroblastes associés au cancer dans le microenvironnement tumoral compensent en fournissant de la sérine, révélant ainsi des vulnérabilités thérapeutiques et ouvrant de nouvelles possibilités de ciblage pour ce sous-type hautement chimiorésistant.

Collaborations et partenariats

Collaborations :

• Remy Nicolle (CRI -Paris)
• Vera Pancaldi (CRCT)
• Juan Iovanna-Nelson Dusetti-Nicolas Fraunhoffer (CRCM Marseille)
• Aurelie Perraud-Muriel Mathonnet (Faculty of Medicine, University Hospital of Limoges)
• Laetitia Linares – Benjamin Fourneaux – Marion Larroque (IRCM – Montepellier)
• Ola Larsson (Department of Oncology-Pathology Karolinska Institutet, Stockholm)

Remerciement a la plateforme technologique du CRCT (Loïc Van Den Berghe, Laetitia Ligat and Manon Farcé)

Financements :

• Ligue Nationale Contre le Cancer (LNCC)
• Institut National du Cancer (INCa)
• French National Research Agency (ANR)
• ARC Foundation
• PhD fundings: LNCC / Fondation Toulouse Cancer Sante / Region Occitanie / ARC foundation / Grant EUR-CARe