Équipe
Jean-EMMANUEL SARRY – Fabienne BRENET
METAML :
Métabolisme et résistance thérapeutique
dans les leucémies aiguës myéloïdes
Le laboratoire d’Excellence Toulouse Cancer est un projet qui vise à comprendre les mécanismes de résistance et de rechute dans les cancers.
Equipe Labellisée Ligue contre le cancer
Les spécificités
de notre axe de recherche
« Ce ne sont pas les espèces les plus fortes, ni la plus intelligentes qui survivent,
mais celles qui sont le plus (métaboliquement et mitochondrialement) adaptable au changement.
Malgré des taux élevés de rémission après traitement, la résistance inévitable aux thérapies conduit finalement à des rechutes fréquentes et à la mort chez de nombreux patients atteints de cancer. Le principal défi dans l’éradication des cellules initiatrices de rechute (RICs) réside dans la surveillance de ces cellules résiduelles et dans l’élucidation de leurs mécanismes de résistance in vivo.
Il y a près de quinze ans, nous avons entrepris de caractériser de nouveaux mécanismes de résistance aux traitements dans la leucémie myéloïde aiguë (LMA), l’un des modèles de cancer les plus pertinents pour l’étude de la résistance thérapeutique. Nos résultats ont mis en évidence les différences entre le modèle d’hétérogénéité leucémique et le modèle hiérarchique des cellules souches, apportant des preuves claires de mécanismes de résistance non génétiques (métaboliques). Nos travaux ont démontré, pour la première fois, que la résistance thérapeutique dans la LMA est portée par une capacité accrue des RICs à réaliser une adaptation mitochondriale et une flexibilité métabolique.
Cependant, bien que les caractéristiques métaboliques des cellules persistantes tolérantes aux médicaments (DTPs) soient mieux connues, les déterminants non génétiques opérant aux niveaux tissulaire et systémique, qui favorisent la résistance et la rechute, demeurent encore mal compris.
Dans ce contexte, nous testons l’hypothèse selon laquelle la capacité éco-évolutive (métabolique/épigénétique) et l’adaptation mitochondriale des populations cellulaires microenvironnementales (TME) et tumorales constituent des déterminants majeurs de la compétition darwinienne qui sélectionne les populations cellulaires persistantes conduisant à la rechute.
Nous cherchons désormais à comprendre en profondeur pourquoi les thérapies échouent, en disséquant les processus évolutifs, métaboliques et écologiques qui sélectionnent et préparent les populations de DTPs aux niveaux tissulaire et systémique, tout au long du continuum du cancer dans le temps et l’espace, grâce à l’intégration d’approches multi-omiques unicellulaires et spatiales.
Une meilleure compréhension de ces mécanismes interconnectés fournira des pistes translationnelles inédites vers l’identification de biomarqueurs mitochondriaux, permettant une meilleure stratification des patients et ouvrant la voie à des stratégies thérapeutiques métaboliques innovantes, basées sur des combinaisons personnalisées ciblant les dépendances de l’hôte.
Leucémies Myéloïdes Aiguës,
Métabolisme hôte/tumeur,
Stress mitochondrial/adaptations,
Maladie résiduelle et hétérogénéité des DTPs,
Communité de cellules et comportement collectif,
Eco-Evo TME/trajectoires tumorale dans le temps et l’espace,
Résistance thérapeutique,
Thérapie métabolique adaptative,
Vieillissement,
DES PROJETS
DE RECHERCHE
Jean-Emmanuel Sarry
Fabienne Brenet
Déchiffrer les dynamiques spatio-temporelles de l’hétérogénéité métabolique au sein des compartiments leucémiques et micro-environnementaux contribuant à la résistance aux traitements in vivo.
Développement clinique et applications
Explorer l’impact du métabolisme systémique de l’hôte sur la persistance aux traitements in vivo.
Étudier l’impact des facteurs extrinsèques de l’hôte sur la persistance aux traitements in vivo.
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