4 projets du CRCT lauréats de l'appel PLBio 2026 de l'INCa
Quatre équipes du CRCT (Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, unité mixte Inserm, CNRS et Université de Toulouse) ont été sélectionnées dans le cadre de l'appel à projets PLBio 2026 de l'Institut national du cancer (INCa), le programme phare de financement de la recherche fondamentale en biologie du cancer en France. Le CRCT est également partenaire de trois autres projets lauréats. Au total, ces sept projets représentent plus de 2 millions d'euros de financement pour les équipes du CRCT. Les quatre projets portés par le CRCT, aux approches complémentaires, portent sur les mécanismes de résistance aux traitements anticancéreux.
La résistance aux traitements anticancéreux, qu'elle soit primaire ou acquise, constitue l'un des principaux obstacles à l'efficacité thérapeutique à long terme. Malgré les avancées des deux dernières décennies en thérapies ciblées et en immunothérapie, une proportion importante de patients ne répond pas ou développe une résistance secondaire, dont les mécanismes restent partiellement élucidés.
Ces quatre projets abordent cette problématique dans des contextes tumoraux distincts (leucémie aiguë myéloïde, mélanome, cancer du poumon), reflétant la diversité des axes de recherche développés au CRCT.
Étude du dialogue entre la chromatine et l'épissage de l'ARN soutenant la tolérance au traitement et la persistance des leucémies aiguës myéloïdes après chimiothérapie
Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) sont des cancers hématologiques agressifs qui restent fatals pour la majorité des patients, notamment en raison de la persistance de sous-populations de cellules leucémiques tolérantes aux traitements, responsables des rechutes après une première réponse à la chimiothérapie.
Pourquoi certaines cellules de LAM survivent-elles à la chimiothérapie ? Il est désormais reconnu qu'au-delà des mutations génétiques, les cellules cancéreuses tolérantes aux traitements peuvent utiliser des mécanismes non génétiques pour échapper aux traitements, incluant des modifications de la chromatine et de la maturation de l'ARN.
Les données de l'équipe désignent le complexe protéique SAGA comme un acteur clé faisant le lien entre remodelage de la chromatine et maturation de l'ARN dans la tolérance aux traitements des LAM. Le projet vise à comprendre ce dialogue et à déterminer si le ciblage de SAGA pourrait prévenir ou inverser cet état de tolérance, afin de concevoir des combinaisons thérapeutiques capables d'éradiquer la maladie résiduelle et de réduire le risque de rechute.
→ En savoir plus sur l'équipe ADAPTAMLQuand MDM4 et les sphingolipides façonnent la réponse du mélanome à l'immunothérapie
Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ont considérablement amélioré le pronostic de nombreux patients atteints de mélanome métastatique et constituent aujourd'hui un traitement de référence. Cependant, une proportion de patients ne bénéficie pas de ces traitements, tandis que d'autres développent une résistance au cours du temps.
Le projet s'intéresse au rôle de MDM4 et du métabolisme des sphingolipides dans la réponse du mélanome à l'immunothérapie. Les données préliminaires de l'équipe suggèrent un lien entre MDM4, le métabolisme des sphingolipides et certaines caractéristiques des cellules tumorales impliquées dans leur interaction avec le système immunitaire.
Deux objectifs complémentaires sont poursuivis : étudier ce rôle dans des modèles de mélanome, et identifier des signatures MDM4–sphingolipides tumorales et circulantes associées à la réponse au traitement chez les patients, en s'appuyant sur la cytométrie en flux spectral, l'imagerie multiplexée par cytométrie de masse et la lipidomique unicellulaire.
→ En savoir plus sur l'équipe MELASPHINXRôle de p27 dans la réponse adaptative précoce aux thérapies ciblées dans les cancers bronchiques
Les thérapies ciblées ont révolutionné la prise en charge de certains cancers du poumon. Pourtant, chez la plupart des patients, quelques cellules tumorales échappent au traitement et peuvent être à l'origine, parfois plusieurs mois ou années plus tard, d'une nouvelle progression de la maladie.
Comment certaines cellules tumorales parviennent-elles à échapper au traitement alors qu'elles portent la même anomalie génétique que les cellules éliminées ? Les données de l'équipe suggèrent que cette capacité à persister se met en place très rapidement, dès les premières heures du traitement. Les travaux récents de l'équipe SIGNATHER ont identifié p27 comme un acteur important de cette réponse précoce.
L'enjeu est de pouvoir agir au plus tôt, avant que les cellules tumorales ne s'installent durablement. En comprenant ces mécanismes, ce projet pourrait ouvrir la voie à de nouvelles stratégies visant à limiter la maladie résiduelle et réduire le risque de récidive chez les patients atteints de cancer du poumon.
→ En savoir plus sur l'équipe SIGNATHEREPIMETAML : Metabolism-driven epigenetic dynamics of drug-resistant cell populations in acute myeloid leukemia patients
Dans les leucémies aiguës myéloïdes (LAM), la survie globale à 5 ans reste malheureusement limitée après chimiothérapies intensives ou thérapies ciblées telles que les inhibiteurs des isocitrate déshydrogénases (IDH). Cela est dû aux rechutes fréquentes provoquées par la persistance des cellules résistantes aux traitements.
Les travaux de l'équipe METAML ont démontré que les adaptations mitochondriales jouent un rôle déterminant dans la résistance des LAM, notamment aux inhibiteurs des IDH : les cellules IDH-mutées ont une forte dépendance mitochondriale et lipidique, les rendant plus sensibles aux inhibiteurs mitochondriaux, de BCL2 et aux agents différenciants. Par ailleurs, l'équipe grenobloise a identifié les acylations d'histones comme régulateurs épigénétiques clés, montrant que la compétition métabolique modulant l'acétylation/acylation des histones affecte la dynamique de liaison des facteurs à bromodomaine.
Les résultats combinés de ces deux équipes suggèrent que certains métabolites mitochondriaux pourraient moduler la résistance thérapeutique des LAM IDH-mutées par contrôle épigénétique. Le projet vise à explorer le rôle de ces interactions épigénétiques et métaboliques dans la résistance des LAM IDH-mutées, à caractériser la dynamique des cellules persistantes in vivo, et à terme à développer des stratégies thérapeutiques ciblant les voies métaboliques influencées par l'épigénétique pour lutter contre la résistance aux traitements.
→ En savoir plus sur l'équipe METAMLAu-delà des quatre projets portés par ses équipes, le CRCT est également partenaire de trois autres projets soutenus par l'INCa dans le cadre de l'appel PLBio 2026, coordonnés par des équipes extérieures.
Le projet vise à comprendre les mécanismes de résistance du cancer du pancréas aux traitements, en étudiant le rôle de la famille de facteurs de transcription NF-κB, impliquée dans la progression tumorale mais encore mal connue dans ses sous-unités (SUs) spécifiques. Des expériences préliminaires montrent que l'ablation des SUs module la progression tumorale, le microenvironnement immunitaire et la sensibilité aux chimiothérapies. L'hypothèse est que chaque SU de NF-κB agit via des mécanismes distincts pour soutenir la progression du cancer. Le projet combine modèles murins, cultures cellulaires humaines et analyses à haut débit pour explorer les cascades moléculaires (WP1-WP3) et tester des inhibiteurs spécifiques (WP4). L'objectif final est d'identifier des biomarqueurs de résistance et des cibles thérapeutiques potentielles pour améliorer le pronostic du cancer du pancréas.
Les tumeurs du pancréas sont très rigides. Lorsque les cellules cancéreuses pancréatiques s'y multiplient, elles s'accumulent dans un espace restreint et peu flexible, comme des passagers dans une rame de métro à l'heure de pointe. Ce processus favorise-t-il l'émergence de clones plus résistants et plus agressifs ? C'est ce que ce projet permettra de déterminer, en combinant les expertises du LAAS-CNRS en physique et celles du CRCT en biologie du cancer.
PTEN est une protéine qui protège naturellement nos cellules contre le cancer. Or, elle est souvent mutée ou inactivée dans de nombreuses tumeurs, notamment du côlon, du sein et de la prostate. Ce projet vise à restaurer ou renforcer sa stabilité et son activité, grâce à deux approches complémentaires : des petites molécules et des anticorps capables d'agir à l'intérieur des cellules.
Ces projets, financés par l'Institut national du cancer (INCa) dans le cadre de son appel à projets PLBio 2026, reflètent la diversité des axes de recherche développés au CRCT (épigénétique et maturation de l'ARN, oncoimmunologie, thérapies ciblées, métabolisme) et la qualité des collaborations établies avec des partenaires nationaux et internationaux (Institut Curie, CBI Toulouse, IRCM Montpellier, IDAEA-CSIC Barcelone, IAB Grenoble).
