Le cancer colorectal touche chaque année plus de 47 000 personnes en France et reste la 2ᵉ cause de décès par cancer, malgré les progrès du dépistage et des traitements.
Mais tous les cancers colorectaux ne se ressemblent pas. Selon les caractéristiques biologiques des tumeurs, la génétique des patients et les capacités de défense de chaque individu, il existe plusieurs sous-types de cancer colorectal, chacun nécessitant une approche thérapeutique spécifique.

Au CRCT, les chercheurs travaillent à mieux comprendre cette hétérogénéité pour proposer des traitements personnalisés, adaptés à chaque patient et à chaque type de tumeur.

Comprendre les cancers colorectaux héréditaires 

Environ 5 à 10 % des cancers colorectaux sont d’origine héréditaire, ce qui en fait l’un des cancers familiaux les plus fréquents.

Deux formes principales existent :

• Les cancers avec polypes multiples dans le colon (polypose).
• Les cancers sans polypose, liés au syndrome de Lynch, la forme héréditaire la plus fréquente.
  Le syndrome de Lynch est associé à une instabilité microsatellitaire (MSI) dans l’ADN des cellules tumorales. Ce marqueur biologique est essentiel : il permet de dépister facilement les patients à risque et constitue un indicateur puissant de la prédiction à l’immunothérapie.

L’immunothérapie : une avancée majeure

L’immunothérapie représente aujourd’hui un véritable espoir pour les cancers colorectaux MSI. Chez certains patients, elle permet de détruire complètement la tumeur, parfois sans chirurgie. Cela est particulièrement important pour des localisations comme le rectum, où l’ablation chirurgicale peut entraîner des séquelles fonctionnelles importantes.

Mais des défis persistent :

• 25 à 30 % des cancers MSI sont résistants à l’immunothérapie.
• La majorité des cancers non-MSI n’y répondent pas.

Au CRCT, les chercheurs ont deux objectifs majeurs :

1. Comprendre et prévoir la résistance à l’immunothérapie des cancers MSI.
2. Rendre les cancers non-MSI sensibles à l’immunothérapie.

Ces travaux sont menés en étroite collaboration avec les équipes d’Oncologie digestive du Pr Rosine Guimbaud et de l’Anatomie Pathologique digestive du Pr Janick Selves au CHU de Toulouse.

Équipe ONCOSARC : déchiffrer l’hétérogénéité génétique des cancers colorectaux

Sous la direction de Frédéric Chibon, l’équipe ONCOSARC se concentre sur la prédiction des formes familiales, du pronostic et de la réponse à l’immunothérapie.

Parmi leurs réalisations :

• Démonstration de la valeur pronostique de la signature CINSARC dans les cancers colorectaux, par le groupe cancers digestifs, initialement développée pour les sarcomes. (Brunac AC et al, Modern Pathol 2022).
• Développement d’une nouvelle signature basée sur l’analyse des cassures de l’ADN tumoral, permettant d’identifier de nouveaux marqueurs génomiques prédictifs de réponse aux traitements.
• Contribution à l’élaboration de recommandations nationales sous l’égide de l’INCa pour la réalisation des tests d’instabilité microsatellitaire dans les cancers colorectaux et dans les syndromes de Lynch (https://www.e-cancer.fr/Expertises-et-publications/Catalogue-des publications/Evaluation-du-statut-MMR-Tumoral-argumentaire).
  Par la suite, l’équipe a pu démontrer pour la première fois le rôle du syndrome de Lynch dans le développement d’un type de cancer rare des tissus mous : les sarcomes pléomorphes et la sensibilité de l’immunothérapie à ces sarcomes (Poumeaud F et al, Eur J Cancer 2024). L’étude des mécanismes de carcinogenèse dans ces deux types de cancers liés au syndrome de Lynch (cancers colorectaux et sarcomes) pourrait permettre de comprendre pourquoi certains tissus sont plus exposés à développer des cancers dans le syndrome de Lynch. 

Une étude en cours, menée en parallèle dans le laboratoire d’Anatomie Pathologique de l’IUCT-Oncopole par le Dr Emily Alouani, utilise l’intelligence artificielle pour prédire la résistance à l’immunothérapie à partir de lames scannées de tumeurs MSI, projet soutenu récemment par le consortium IMCORE. Ces analyses seront complétées par les travaux de l’équipe ONCOGENE sur les caractéristiques génomiques des cancers.

Équipe T2i : analyser et mobiliser les lymphocytes T contre le cancer colorectal

L’équipe T2i, dirigée par les Prs Maha Ayyoub et Jean-Pierre Delord, étudie la réponse immunitaire anti-tumorale en se concentrant sur un type clé de cellules : les lymphocytes T anti-tumoraux. L’objectif est de comprendre comment ces cellules peuvent être mobilisées afin de développer des immunothérapies plus efficaces.

Au sein de l’équipe, le groupe du Dr Christel Devaud travaille plus spécifiquement sur le cancer colorectal. Leurs recherches ont montré que les lymphocytes T CD8 « tueurs de tumeurs », présents dans l’intestin, possèdent un potentiel particulièrement élevé pour éliminer les cellules cancéreuses. Lors d’un cancer colorectal, ces cellules peuvent être activées par la tumeur primitive dans le côlon, passer dans la circulation sanguine, atteindre des métastases à distance, notamment au niveau du foie, et provoquer leur régression.

Ces travaux ont également démontré que les immunothérapies sont particulièrement efficaces lorsqu’elles stimulent ces lymphocytes T, mettant en évidence le rôle central de l’intestin dans le développement d’une immunité anti-tumorale efficace. Ces résultats ont fait l’objet d’une publication majeure dans la revue Science Immunology en 2023 (Feliu V. et al.).

Pour mieux comprendre ces mécanismes et les exploiter à des fins thérapeutiques, l’équipe développe plusieurs approches complémentaires :

• des modèles expérimentaux de cancer colorectal métastatique,
• l’analyse d’échantillons issus de cohortes de patients,
• des études translationnelles menées en collaboration étroite avec les cliniciens, notamment les Prs Rosine Guimbaud et Janick Selves, ainsi que d’autres équipes de l’IUCT-Oncopole.

Ces recherches ouvrent de nouvelles perspectives pour la prise en charge des patients :

• utiliser l’immunité intestinale comme biomarqueur pronostique,
• développer des vaccins ou stratégies thérapeutiques capables de mobiliser efficacement le système immunitaire contre les cancers colorectaux.

Une collaboration transdisciplinaire

Les équipes ONCOSARC et T2i travaillent étroitement ensemble, en partenariat avec les cliniciens pour :

• Dépister les cancers à tous les stades.
• Identifier les cancers héréditaires.
• Améliorer l’efficacité de l’immunothérapie et comprendre la résistance aux traitements.

Cette approche transdisciplinaire, mobilisant chercheurs et cliniciens au CRCT et à l’Oncopole, est au cœur de la médecine personnalisée des cancers colorectaux, avec pour objectif de proposer des traitements adaptés à chaque patient et de transformer la recherche en bénéfices concrets pour la santé.

Mars Bleu rappelle à tous l’importance du dépistage, de la prévention et du soutien à la recherche, pour que les progrès scientifiques deviennent accessibles au plus grand nombre.