CONTEXTE 

Chaque année, Septembre Rouge est dédié à la sensibilisation aux cancers du sang, des maladies graves qui perturbent la production et le fonctionnement des cellules sanguines et immunitaires.

Au CRCT, trois pathologies sont particulièrement étudiées :

• Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM), cancers de la moelle osseuse et du sang. Chaque année, plus de 20 000 nouveaux cas sont diagnostiqués en Europe et aux États-Unis. Malgré les progrès thérapeutiques, les rechutes demeurent fréquentes et le taux de survie à 5 ans reste faible (25%) notamment chez les patients de plus de 60 ans.
• Les lymphomes B non Hodgkiniens (LNH-B), cancers du système lymphatique représentant environ 15 000 nouveaux cas par an en France. Si l’immunochimiothérapie a amélioré la prise en charge, près d’un tiers des patients présentent une rechute ou une forme résistante de la maladie.
• Le myélome multiple : deuxième hémopathie maligne la plus fréquente, responsable de près de 20 % des décès liés aux cancers du sang. Malgré les progrès thérapeutiques, la maladie reste aujourd’hui incurable et la majorité des patients rechutent.

Dans ces trois pathologies, la résistance aux traitements et les rechutes constituent le principal obstacle à une guérison durable.

TRAVAUX DES EQUIPES

Dans les LAM, malgré des taux élevés de rémission initiale après chimiothérapie, certaines cellules leucémiques résistantes aux traitements persistent dans la moelle osseuse. Ces cellules constituent un réservoir de cellules cancéreuses qui vont ensuite rétablir la maladie. Ces rechutes, qui apparaissent souvent quelques mois après le traitement initial, représentent le principal défi thérapeutique pour les patients atteints de ce type de leucémie. Malgré le développement de nouvelles thérapies ciblées contre certaines mutations spécifiques, l’éradication complète de ces cellules résistantes reste difficile. Comprendre les mécanismes de résistance est donc un enjeu majeur pour réduire les rechutes et améliorer la survie de ces patients.

L’équipe ADAPTAML se concentre particulièrement sur les mécanismes d’adaptation non-génétiques, à la fois dans les cellules leucémiques et leur microenvironnement, de plus en plus reconnus comme déterminants dans la progression tumorale et la résistance thérapeutique.

L’autophagie, un acteur clef des leucémies
L’autophagie est un processus par lequel les cellules recyclent leurs composants pour produire de l’énergie et s’adapter au stress. L’équipe ADAPTAML a montré que :

• Certaines mutations présentes chez les patients (FLT3-ITD, KIT) augmentent ce recyclage interne, favorisant la croissance des LAM (Heydt et al., Oncogene, 2018 ; Larrue et al., Oncogenesis, 2019).
• L’autophagie et le fonctionnement des mitochondries se régulent mutuellement pour stimuler la prolifération et la résistance aux traitements. Bloquer l’autophagie augmente l’efficacité des thérapies ciblées (Courdy et al., Blood Cancer Journal, 2023) et des chimiothérapies de première ligne (Ducau et al., article en préparation).
• Des formes spécifiques d’autophagie, comme la ferritinophagie, sont cruciales pour la survie des cellules leucémiques, notamment celles impliquées dans les rechutes (Larrue et al., Science Translational Medicine, 2024).

L’équipe a également démontré que l’autophagie des cellules du microenvironnement de la moelle osseuse :

• Favorise le développement leucémique,
• Participe à la résistance thérapeutique médiée par ces cellules (Grignon, Manso et al., article en préparation).

Ces résultats montrent que l’éradication des LAM nécessite de cibler à la fois les cellules leucémiques et leur microenvironnement.

Adaptation épigénétique des cellules résistantes
Certaines cellules leucémiques arrivent à survivre le stress thérapeutique et à résister au traitement grâce à des modifications temporaires dites épigénétiques (i.e. non dépendantes de l’acquisition de mutations génétiques) de leur phénotype et de l’expression de leur gènes. D’ailleurs, ces modifications épigénétiques s’avèrent jouer une rôle clef non seulement dans la résistance aux thérapies anti-cancéreuses, mais aussi dans le développement et la progression leucémique. Dans ce contexte, notre équipe a démontré que:

• Le métabolisme énergétique de ces cellules résistantes est transitoirement amplifié lors du traitement chimiothérapeutique (Aroua, Boet, Ghisi et al., Cancer Discovery, 2020).
• Des protéines régulatrices de la structure de la chromatine (le complexe d’ADN et protéines qui contient l’expression de notre information génétique) jouent un rôle clef dans l’adaptation et la survie des cellules de LAM résistantes au stress thérapeutique (Landry, Faivre et al., article en préparation).
• Le facteur PTBP1, une protéine qui régule la maturation des ARN (i.e. les molécules intermédiaires issues des gènes qui en permettent la traduction en protéines), joue un rôle essentiel dans la progression de la léucemie (Oberling et al., article en préparation).

Les lymphomes B non Hodgkiniens (LNH-B) en rechute ou réfractaires touchent ~30 % des patients et ont un pronostic sombre malgré l’immunochimiothérapie. Comprendre les mécanismes d’échappement immunitaire et identifier de nouvelles cibles est crucial pour améliorer leur prise en charge.

Dans ce contexte l’équipe NoLymIT consacre depuis cinq ans ses travaux à l’étude de ces mécanismes de résistance, avec pour objectif d’identifier des biomarqueurs prédictifs et de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques dans les LNH-B.

Grâce à des approches multi-omiques (WES, RNAseq, scRNAseq, spatial transcriptomics) et à l’analyse du microenvironnement tumoral (TME), l’équipe a :

• Mis en évidence l’hétérogénéité intratumorale des LNH-B et caractérisé des signatures moléculaires et mutations associées au TME et à la progression tumorale (Rossi C et al., Haematologica 2020 ; Cerapio JP et al., J Pathol 2024).
• Développé des outils pronostiques tels que FL20 et l’algorithme FLcm pour le lymphome folliculaire, prédictifs de la réponse aux immunothérapies (Laurent C et al., Blood 2024).

Modèles précliniques et tests d’immunothérapies
L’équipe a développé des modèles 3D ex vivo (PDLS) à partir d’échantillons de  patients afin d’identifier les facteurs de résistance, tels que l’exhaustion des cellules T CD8+, la surexpression de CD39 ou de galectine-9, et de tester de nouvelles immunothérapies (inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ICP, anticorps bispécifiques) et (Araujo-Ayala F et al., Leukemia 2023 ; Faria C et al., J Immunother Cancer 2023 ; Dobano-Lopez C et al., Blood Cancer J 2024).

Elle a également identifié un mécanisme dépendant du stress qui contrôle l’expression des ICP dans les lymphocytes T via des granules stress et des complexes ribonucléoprotéiques, régulés par les microtubules (Franchini DM et al., Cell Reports 2019 ; Curdy N et al., Cell Reports 2023). Ces travaux ouvrent la voie à la modulation pharmacologique des ICP pour renforcer la réponse T anti-tumorale.

Outils analytiques innovants
L’équipe NoLymIT utilise des outils avancés de bioinformatique de single cell RNAseq, intelligence artificielle appliquée à la pathologie digitale et à l’imagerie multiplexée du microenvironnement (Pont F et al., NAR 2019, 2020 ; Syrykh C et al., NPJ Digit Med 2020 ; Van Acker N et al., Nat Com 2025).

Ces travaux ont conduit à 7 brevets, 202 publications et de nombreuses collaborations nationales et internationales, accélérant le transfert vers des thérapies innovantes pour les B-NHL réfractaires ou en rechute. .

• La génomique des cellules tumorales. Nous avons identifié des profils génétiques et cytogénétiques qui permettent de mieux prédire le risque de rechute et d’adapter la prise en charge des patients. Ces travaux ont débouché sur des outils pronostiques utilisés en routine clinique.

• L’étude du microenvironnement immunitaire. Grâce aux technologies de transcriptomique unicellulaire, nous avons récemment décrit comment le traitement standard (Isatuximab, Carfilzomib, Lenalidomide, Dexaméthasone) modifie profondément les cellules immunitaires de la moelle osseuse. Nous avons montré que certaines réponses immunitaires sont associées à une meilleure élimination de la maladie résiduelle minimale (MRD), un facteur clé pour la survie à long terme.

Ces travaux ouvrent plusieurs perspectives pour améliorer la prise en charge des patients : affiner les outils de prédiction du risque de rechute, identifier de nouveaux biomarqueurs immunitaires, optimiser l’utilisation des anticorps thérapeutiques et développer des approches innovantes comme les anticorps bispécifiques et les cellules CAR-T. À plus long terme, combiner l’analyse fine des altérations génétiques et des réponses immunitaires pourrait permettre de proposer des traitements véritablement personnalisés et, à terme, rendre possible la guérison du myélome multiple.

En ce Septembre Rouge, ces travaux illustrent l’engagement des équipes ADAPTAML, NoLymIT et GENIM pour mieux comprendre ces mécanismes et développer des stratégies thérapeutiques innovantes. L’équipe ADAPTAML se concentre sur l’autophagie, le microenvironnement, la dormance cellulaire et les modifications épigénétiques, tandis que l’équipe NoLymIT s’attache à renforcer l’efficacité des immunothérapies dans les lymphomes B en identifiant de nouveaux biomarqueurs ou de potentiels cibles thérapeutique ciblant le microenvironnement tumoral. Quant à l’équipe GENIM, elle étudie la génomique des cellules tumorales et le microenvironnement immunitaire du myélome multiple pour mieux prédire le risque de rechute et guider des traitements personnalisés.

À terme, ces recherches visent à proposer des thérapies combinées plus efficaces et personnalisées, afin d’améliorer la survie et la qualité de vie des patients atteints de cancers du sang.