Programmes médico-scientifiques

Mécanismes de résistance et nouvelles cibles: de la pharmacologie moléculaire à la pharmacologie clinique

Depuis plus de 20 ans, de nouvelles thérapies ciblant la signalisation intra- et extra-cellulaire sont développées. Ces thérapies anéantissent des voies oncogéniques majeures qui conduisent à la tumorigenèse dans chaque sous-type de cancer. L’exemple le plus récent et spectaculaire est représenté par un inhibiteur de B-Raf muté (Vemurafenib) avec lequel, en cours de traitement, des rémissions partielles et complètes ont été observées chez des patients atteints de mélanome métastatique. Les composés inhibant la voie de signalisation PI3K sont également en cours d’essais cliniques. Un composé ciblant PI3Kδ GS-1101 (Idelalisib / CAL-101) dans le compartiment immun, est le premier inhibiteur de PI3K à être approuvé pour une utilisation clinique. Ces thérapies, cependant, induisent rapidement une résistance. Ces réponses au traitement proviennent du cancer et des cellules métastatiques elles-mêmes, mais aussi de la tumeur dans son microenvironnement. L’immunothérapie avec des inhibiteurs de point de contrôle immunologiques est venue compléter cet arsenal thérapeutique. Si les progrès dans la thérapie du cancer restent dépendants du développement de nouveaux composés, une source d’amélioration du traitement sera une meilleure individualisation: comment choisir le (s) médicament (s) approprié (s) pour le bon patient. De plus, pour plusieurs médicaments tels que les cytotoxiques et les petites molécules ciblées, une faible exposition au médicament (c’est-à-dire une aire sous la courbe de la concentration plasmatique du médicament en fonction du temps) est associée à une diminution de l’effet antitumoral. Le traitement personnalisé doit donc inclure l’individualisation de la dose. La diminution de l’exposition au traitement est également largement décrite dans la littérature par un manque d’adhésion au traitement par le patient.Depuis plus de 20 ans, de nouvelles thérapies ciblant la signalisation intra- et extra-cellulaire sont développées. Ces thérapies anéantissent des voies oncogéniques majeures qui conduisent à la tumorigenèse dans chaque sous-type de cancer. L’exemple le plus récent et spectaculaire est représenté par un inhibiteur de B-Raf muté (Vemurafenib) avec lequel, en cours de traitement, des rémissions partielles et complètes ont été observées chez des patients atteints de mélanome métastatique. Les composés inhibant la voie de signalisation PI3K sont également en cours d’essais cliniques. Un composé ciblant PI3Kδ GS-1101 (Idelalisib / CAL-101) dans le compartiment immun, est le premier inhibiteur de PI3K à être approuvé pour une utilisation clinique. Ces thérapies, cependant, induisent rapidement une résistance. Ces réponses au traitement proviennent du cancer et des cellules métastatiques elles-mêmes, mais aussi de la tumeur dans son microenvironnement. L’immunothérapie avec des inhibiteurs de point de contrôle immunologiques est venue compléter cet arsenal thérapeutique. Si les progrès dans la thérapie du cancer restent dépendants du développement de nouveaux composés, une source d’amélioration du traitement sera une meilleure individualisation: comment choisir le (s) médicament (s) approprié (s) pour le bon patient. De plus, pour plusieurs médicaments tels que les cytotoxiques et les petites molécules ciblées, une faible exposition au médicament (c’est-à-dire une aire sous la courbe de la concentration plasmatique du médicament en fonction du temps) est associée à une diminution de l’effet antitumoral. Le traitement personnalisé doit donc inclure l’individualisation de la dose. La diminution de l’exposition au traitement est également largement décrite dans la littérature par un manque d’adhésion au traitement par le patient.
Nous devons maintenant identifier les mécanismes sous-jacents de la réponse aux traitements et la résistance développée aux nouvelles thérapies qui ciblent les enzymes de signalisation. Une meilleure compréhension des déterminants cliniques, sociaux et moléculaires pouvant limiter l’efficacité thérapeutique des thérapies ciblées permettra d’optimiser les stratégies thérapeutiques et d’améliorer les résultats des patients. Le programme intégré 1 fait avancer cette ligne de recherche avec originalité, en identifiant de nouvelles cibles thérapeutiques impliquées dans l’équilibre du métabolisme, l’autophagie, la régulation du point de contrôle immunitaire, la signalisation lipidique, la différentiation cellulaire. l’adaptation des cellules tumorales à un tel ciblage notamment sur les réseaux de miARN ou sur l’instabilité de l’ADN, en pleine intégration avec les essais cliniques et leur suivi pharmacocinétique. Notre programme intégré nous aidera à prédire la résistance à ces thérapies ciblées par le signal et à imaginer de futurs traitements anticancéreux personnalisés.
Ce programme est coordonné par Julie Guillermet-Guibert et Etienne Chatelut.

Développement d’approches mathématiques, physiques et informatiques en oncologie

Notre Centre de recherche a pour objectif de favoriser l’émergence de nouveaux programmes transdisciplinaires afin de résoudre des problèmes et des situations complexes dans la recherche en oncologie.
C’est dans cette optique que ce programme transversal du CRCT rassemble et promeut les efforts de recherche menés par des chercheurs de différentes disciplines et institutions travaillant ensemble pour créer de nouvelles innovations conceptuelles, théoriques, méthodologiques et translationnelles qui intègrent et dépassent les approches spécifiques à une discipline.
Le but de cette recherche transdisciplinaire est de forger une nouvelle relation entre les sciences dites exactes et les sciences biologiques afin de faire progresser la recherche contre le cancer.
Ce programme de recherche s’appuie sur l’expertise pluridisciplinaire des membres du CRCT et des chercheurs du LAAS CNRS (Laboratoire d’Analyse et d’Architecture des Systèmes), de l’IMT (Institut de Mathématiques de Toulouse) et de l’IRIT (Institut de Recherche en Informatique de Toulouse) en tant que partenaires principaux.
Nous bâtirons sur le programme « Oncodevice », notre première réussite en tant que « rencontre du troisième type », issu de la collaboration active de plusieurs groupes de recherche du CRCT et du LAAS.
Cet axe thématique a pour objectif d’améliorer la compréhension des déterminants de l’hétérogénéité tumorale, pour:

  • traduire ces connaissances en opportunités tangibles de prise en charge des patients,
  • former la prochaine génération d’investigateurs en sciences physiques, mathématiques et informatiques en oncologie,
  • et diffuser ces connaissances et développer des programmes de recherche translationelle en partenariat étroit avec l’IUCT-O.

Ce programme est coordonné par Pierre Cordelier.