L’oncogène ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) est une tyrosine kinase constitutivement active, impliquée dans un nombre croissant de cancers. Initialement identifiée comme responsable de la majorité des lymphomes anaplasiques à grandes cellules pédiatriques, son implication dans un spectre plus large de tumeurs telles que les tumeurs myofibroblastiques inflammatoires, certains lymphomes B, cancers du colon, neuroblastomes et dans 5% des cancers du poumon non à petites cellules (NSCLC) a aujourd’hui été démontrée. Ainsi, le nombre de patients présentant des cancers dépendants de l’oncogène ALK ne cesse de croître chaque année. Ces tumeurs sont traitées par chimiothérapie, ce qui n’est pas un traitement optimal (rechute de la maladie, abaissement de la qualité de vie).

Les lymphomes anaplasiques à grandes cellules exprimant l’oncogène ALK se développent principalement chez les enfants et jeunes adultes. Le Crizotinib a été le premier inhibiteur ciblant ALK à être utilisé en clinique, dans des cas de non-réponse ou de rechute après traitement classique de ces patients par chimiothérapie. Malheureusement, des rechutes sous Crizotinib sont encore observées.

L’autophagie est un mécanisme d’autodigestion, par lequel la cellule est capable de dégrader ses propres constituants (cytoplasme, organites cellulaires défectueuses, agrégats protéiques toxiques…), en les séquestrant puis en les acheminant vers les lysosomes (l’organite cellulaire chargé de dégrader les macromolécules au moyen d’enzymes). Ce processus cellulaire d’autodestruction, lorsqu’il est poussé à l’extrême, pourrait participer à l’éradication des cellules tumorales et ainsi prévenir la récurrence de la maladie.

Dans une récente publication parue dans le journal Cancers, le Dr Sylvie Giuriato (équipe 8 du CRCT, dirigée par le Dr Stéphane Manenti) a démontré que l’inhibition combinée des proto-oncogène NPM-ALK (par le Crizotinib) et de RAF1 (par le Vemurafenib ou par d’autres stratégies moléculaires diminuant le niveau d’expression de RAF1) activent fortement l’autophagie, qui est alors associée à la mort des cellules tumorales.

Ces travaux démontrent l’efficacité d’une nouvelle combinaison thérapeutique, Crizotinib + Vémurafenib,  deux inhibiteurs pharmacologiques connus, pour le traitement des lymphomes anaplasiques à grandes cellules  ALK positif. Ils confirment également que le ciblage thérapeutique de l’autophagie pourrait améliorer le traitement de ces patients. Ces résultats ouvrent la voie à de nouvelles recherches ciblant le processus d’autophagie afin de mieux comprendre et de prévenir les rechutes tumorales dans le lymphome anaplasique à grandes cellules, et plus largement, dans d’autres cancers dépendants de l’oncogène ALK.

Découvrir l’article publié :

Cancers (Basel). 2020 Oct 13;12(10):E2951.doi: 10.3390/cancers12102951.
High Levels of miR-7-5p Potentiate Crizotinib-Induced Cytokilling and Autophagic Flux by Targeting RAF1 in NPM-ALK Positive Lymphoma Cells
Domenico Sorrentino, Julie Frentzel, Géraldine Mitou, Rafael B Blasco, Avédis Torossian, Coralie Hoareau-Aveilla, Chiara Pighi, Manon Farcé, Fabienne Meggetto, Stéphane Manenti, Estelle Espinos, Roberto Chiarle, Sylvie Giuriato

Mots clés :

  • Lymphome anaplasique à grandes cellules ALK positif ;
  • NPM-ALK ;
  • Autophagie ;
  • Mort cellulaire ;
  • Thérapie combinée ;
  • Crizotinib ;
  • microARN ;
  • RAF1 ;
  • Vemurafenib

Contact :

Dr Sylvie GIURIATO
Equipe 8 du CRCT : « Cycle cellulaire, autophagie et cancer », dirigée par le Dr Stéphane MANENTI
Mail : sylvie.giuriato@inserm.fr

Partenariats :

  • Ce travail a été réalisé en collaboration avec l’équipe du Dr Roberto Chiarle (Boston Children Hospital, Boston, MA, USA).
  • Ces travaux ont été financés par le programme européen Horizon 2020, Marie Sklodowska-Curie ITN No 675712 (S.G. and D.S.) ; par le NCI/NIH R01CA196703 (R.C.) ; par une labellisation de la Ligue Nationale Contre le Cancer (S.M.) ; par la Ligue Régionale Contre le Cancer R12020BB et la fondation ARC R15002BB (S.G.) ; par la Ligue Nationale Contre le Cancer (J.F.) ; par l’ANR JCJC R12004BB (G.M.) et la Société Française d’Hématologie (D.S.)

Une image:

Effet de l’inhibition combinée de l’oncogène NPM-ALK et de RAF1 sur le flux autophagique et le devenir des cellules de lymphomes anaplasiques à grandes cellules ALK positif.

L’inhibition ciblée de NPM-ALK par le crizotinib a été montrée comme induisant une autophagie protectrice pour les cellules tumorales. Cette réponse est associée à une diminution du niveau d’expression du microARN-7-5p (miR-7) et à l’augmentation de l’expression d’une de ses cibles: RAF1. L’inactivation moléculaire (miR-7 mimics ou siRAF1) ou pharmacologique (Vemurafenib) de RAF1, combinée à l’inhibition de NPM-ALK (Crizotinib) induit une potentialisation de l’autophagie, qui revêt alors des propriétés cytotoxiques. Le co-traitement Crizotinib + Vemurafenib, en modulant l’intensité et les fonctions de l’autophagie, apparaît donc supérieur au crizotinib seul dans le traitement des lymphomes anaplasiques à grandes cellules ALK positif.