Thérapies orales : relations PK/PD et impact des métabolites dans la détection de l’observance.

Dr Félicien Le-Louedec, Dr Florent Puisset

Les anticancéreux oraux sont administrés avec des posologies identiques pour tous les patients à l’initiation qui seront ensuite adaptées en fonction de la tolérance. Une meilleure connaissance des facteurs de variabilités pharmacocinétique (PK) et pharmacodynamique (PD) permet d’améliorer l’adaptation a priori des posologies, alors que le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) permet une adaptation a posteriori. Les deux approches nécessitent de connaitre les niveaux d’exposition aux médicaments associés à leur efficacité ou toxicité.

Afin de caractériser ce lien entre PK et PD, nous développons des modèles PK/PD, qui décrivent simultanément l’évolution d’un marqueur PD au cours du temps, et l’impact quantitatif de la PK sur la PD. Ces modèles utilisent l’approche non-linéaire avec effets mixtes afin de prendre en compte les données de manière longitudinale et de mieux caractériser les sources de variabilités PK et PD. Ainsi, l’étude PKE3i a abouti au développement d’un modèle PK/PD décrivant l’évolution des lymphocytes circulants chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique traités par ibrutinib. Dans l’étude SUP-R, nous modélisons les données de toxicités survenues chez des patients atteints de cancer du rein traités par sunitinib et pazopanib. Tous ces traitements étant pris au long cours, l’adaptation des posologies à partir des concentrations mesurées dans le cadre d’un STP est rendue plus difficile du fait de l’existence d’une source de variabilité supplémentaire : l’observance. Notre hypothèse est que l’analyse conjointe des concentrations du métabolite permettrait de pouvoir distinguer un fort métabolisme d’une absence de prise suffisante du médicament lorsque la concentration mesurée de molécule-mère est faible. Pour cela, nous utilisons des méthodes de simulations de concentrations, générées à partir de modèles PK préétablis, afin de préciser notre preuve de concept.

Mots-clés :

• modélisation,
• simulation,
• suivi thérapeutique,
• observance

Illustration :

Modélisation PK/PD des taux de lymphocytes circulants avant et pendant le traitement par ibrutinib. PK/PD modelling of circulating lymphocyte count before and during the treatment with ibrutinib