Margherita Ghisi, chercheuse post-doctorante dans l’équipe de Jean-Emmanuel Sarry, vient d’être lauréate du programme Gilead Sciences International Scholars Program in Hematology/Oncology. Ce programme vise à soutenir la recherche scientifique innovante dans le but de faire progresser les connaissances dans le domaine de l’hématologie / oncologie et apporte un soutien au développement de la carrière de jeunes chercheurs pour une période de 2 ans.

Margherita Ghisi a effectué sa thèse dans le laboratoire du Professeur A. Amadori de l’Université de Padoue (Italie) sur le modèle d’expression et le rôle des miARN dans le développement des cellules T humaines et leur transformation néoplasique. Après avoir terminé son doctorat en 2010, elle a poursuivi son parcours de chercheuse dans le laboratoire du Professeur R. Johnstone du Peter MacCallum Cancer Center à Melbourne (Australie), où elle a approfondi ses connaissances en matière de régulation transcriptionnelle des cancers du sang, expertise des modèles murins de leucémie et techniques de pointe en génie moléculaire et génétique. Par la suite, en 2015, elle a intégré l’Université Monash (Melbourne, Australie) et plus particulièrement le laboratoire du Professeur R. Dickins où elle continué à cultiver son intérêt pour la dérégulation transcriptionnelle dans la leucémie myéloïde aiguë. Après 6 ans d’expérience post-doctorale à l’étranger, elle a rejoint en 2017 le CRCT, où elle développe actuellement un programme de recherche multidisciplinaire sur le lien entre l’épissage alternatif de l’ARN, le métabolisme énergétique et la thérapie et la résistance dans la leucémie myéloïde aiguë.

 Investigating the role of alternative splicing in metabolism and therapy resistance of AML.

Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) sont des cancers du sang agressifs caractérisés par une altération de la maturation et une expansion incontrôlée de leucocytes de la lignée myéloïde. Le traitement des LAM repose encore largement sur l’utilisation de chimiothérapie intensive. Bien qu’une importante proportion de patients atteints de LAM réponde initialement favorablement à la chimiothérapie standard, la majorité des patients développent une résistance au traitement et rechutent. En effet, la résistance aux agents chimiothérapeutiques est la principale cause de mortalité liée aux LAM et représente le plus grand défi pour les cliniciens et les chercheurs travaillant sur ce type de cancer. Malgré les progrès récents dans la compréhension de cette maladie, les mécanismes conduisant à l’apparition de la résistance à la chimiothérapie dans les cellules de LAM sont encore mal compris.

Notre équipe travaille activement sur la compréhension des mécanismes de chimiorésistance. Ainsi, nous venons de démontrer que les cellules qui résistent à la cytarabine (agent chimiothérapeutique conventionnel) sont caractérisées par un métabolisme énergétique exacerbé. En étudiant le profil d’expression génique de LAM résistantes au traitement à la cytarabine, nous avons identifié cinq protéines impliquées dans le contrôle de l’épissage alternatif de l’ARN dont l’expression est fortement associée à la résistance à la thérapie et à ce métabolisme augmenté.

L’épissage de l’ARN est une modification de l’ARN messager précurseur naissant (ARNm) dans lequel les introns sont enlevés et les exons sont réunis pour donner naissance à l’ARNm mature qui est ensuite traduit en protéines, les briques constitutives de notre organisme. On estime que 90% des gènes humains subissent un épissage alternatif. L’épissage alternatif des ARNm peut conduire à l’altération de l’expression et de la fonction des protéines résultantes et joue un rôle très important dans tous les aspects de la physiologie cellulaire. L’altération de l’épissage est fréquemment observée dans les LAM et des données très récentes suggèrent que le dérèglement de ce processus pourrait être impliqué dans le développement de la résistance à la chimiothérapie. Notre projet vise à explorer le lien entre l’altération de l’épissage et l’altération du métabolisme énergétique observé dans les cellules leucémiques résistantes à la chimiothérapie. En particulier, nous sommes en train d’étudier la contribution fonctionnelle de facteurs d’épissage spécifiques candidats dans la reprogrammation métabolique qui permet aux cellules leucémiques de s’adapter aux stress environnementaux comme la chimiothérapie.La compréhension de ces mécanismes pourrait révéler un pan inexploité de cibles thérapeutiques potentielles et dévoiler des nouvelles possibilités de combinaisons thérapeutiques pour le traitement des LAM résistantes aux traitements conventionnels.