collaboration transversale Occitanie portée par J. Mazières (CHU Larrey), G. Favre (ICR IUCT Oncopole), A. Maraver et J. Colinge (IRCM), X. Quantin (Institut du cancer Montpellier), I. Rouquette (CHU IUCT Oncopole).

 

Les inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance épidermique-tyrosine kinase (EGFR-TKI) sont des thérapies efficaces pour les patients atteints d’un cancer du poumon avancé porteurs de mutations activant l’EGFR ; en revanche, ils ne sont pas curatifs en raison de l’apparition invariable de résistances. Des études in vitro récentes ont suggéré que la résistance aux TKI pourrait non seulement être expliquée par une sélection de sous-clones résistants préexistants, mais également provenir de novo d’une petite population de cellules tolérantes aux médicaments ( DTC) qui résisterait initialement au traitement en entrant dans un état de cycle lent. La manière dont ces cellules peuvent survivre et comment elles acquièrent des altérations génétiques leur permettant de récupérer pleinement leurs capacités de prolifération sont deux questions cruciales qui restent en suspens. Cibler ces DTC devrait donc constituer une nouvelle approche prometteuse pour freiner l’émergence de résistances secondaires. Cependant, il n’existe toujours pas de caractérisation précise de cet état particulier, condition préalable au développement de nouvelles thérapies.
Nous avons identifié un nouveau phénotype lié à la tolérance aux médicaments après traitement par EGFR-TKI qui partage plusieurs caractéristiques d’un processus connu de sénescence induite par le traitement (TIS), qui pourrait constituer un événement majeur de tolérance aux médicaments chez les patients. Nous avons également découvert RHOB / AKT et Notch en tant que voies déterminantes de la résistance au traitement ciblé chez les patients atteints d’un cancer du poumon présentant une mutation de l’EGFR, et des données récentes suggèrent fortement que ces voies pourraient constituer un mécanisme habituel d’adaptation à l’inhibition de la voie ERK. À l’aide de technologies de pointe, telles que la xénogreffe dérivée du patient (PDX) et les cellules tumorales circulantes (CTC), nous effectuerons une caractérisation exhaustive des modifications phénotypiques et moléculaires associées à cet état de tolérance au médicament chez les patients.
Nos résultats devraient aboutir à de nouvelles approches thérapeutiques visant à éliminer le réservoir de cellules pharmaco-tolérantes et à prévenir l’apparition de mutations de résistance responsables de la rechute des patients.