Le mélanome est un cancer cutané de mauvais pronostic. L’immunothérapie à base d’anticorps monoclonaux (anti-CTLA-4 et anti-PD-1) utilise les défenses de l’organisme pour lutter contre le mélanome et a révolutionné le pronostic de ce cancer. Ces anticorps neutralisent des points de contrôle qui agissent comme des freins pour empêcher les lymphocytes T d’attaquer les cellules cancéreuses. Toutefois, une proportion importante de patients ne répond pas à ces immunothérapies et/ou développe des effets secondaires sévères, dont certains sont traités par des anti-inflammatoires puissants : les anti-TNF[alpha].

 Dans ce contexte, une étude préclinique, menée par des chercheurs du Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse (CRCT) (UMR 1037 Inserm / CNRS / Université Toulouse III – Paul Sabatier) sous la direction du Pr. Bruno Ségui, montre que la neutralisation du TNF[alpha] ou de son récepteur, le TNFR1, potentialise la réponse aux anti-PD-1 dans des modèles de mélanome, de cancer du poumon et de cancer du sein.

 Ce travail, réalisé en étroite collaboration avec les départements d’anatomopathologie et de biostatistique de l’Institut Universitaire du Cancer de Toulouse-Oncopole (IUCT-O) et faisant l’objet d’une publication dans Nature Communications et d’un dépôt de brevet international, a conduit à l’ouverture en 2018 de deux essais cliniques (TICIMEL et MELANF[alpha]) chez des patients atteints de mélanome avancé au sein de l’IUCT-O, sous la direction du Pr. Nicolas Meyer (CHU Toulouse).

Tandis que l’administration des anti-PD-1 ou des anti-TNF[alpha] en monothérapie retarde la croissance tumorale dans les modèles précliniques, la plupart des tumeurs échappent au traitement. De manière remarquable, l’administration conjointe des deux traitements permet un rejet des mélanomes associé à une forte augmentation de l’infiltration des tumeurs par les cellules de l’immunité anti-cancéreuse comme les lymphocytes T CD8+. De plus, cette combinaison d’immunothérapie induit une vaccination durable contre les mélanomes.

L’effet pro-tumoral du TNF[alpha] est lié au fait que, d’une part, le TNF[alpha] induit la mort des lymphocytes T CD8+ activés dans la tumeur. D’autre part, le traitement par des anti-PD-1, utilisés seuls, induit une forte production de TNF dans le microenvironnement tumoral, lequel augmente l’expression de points de contrôle immunitaires secondaires (TIM-3). Ceci entraîne une inactivation des cellules de l’immunité et conduit à la résistance aux immunothérapies. Ainsi, le blocage de l’action du TNF a un double effet qui s’exerce en synergie avec l’effet stimulant des anti-PD-1 sur les cellules de l’immunité mobilisées contre le cancer.

Cette étude préclinique constitue un rationnel scientifique fort pour utiliser des anti-TNF[alpha] en combinaison avec les immunothérapies chez des patients atteints de mélanome avancé ou d’autres types de cancers solides, comme les cancers du poumon ou les cancers du sein. Ce projet illustre l’intérêt de la structuration de l’Oncopole de Toulouse permettant un transfert rapide de données fondamentales générées au CRCT vers la clinique de l’IUCT.

Ce travail a été présenté lors de la conférence de clôture de la Toulouse Onco Week (5-7 février 2018) par le Pr. Nicolas Meyer et le Dr. Anne Montfort.

Bibliographie

TNF[alpha] blockade overcomes resistance to anti-PD-1 in experimental melanoma

Florie Bertrand1,2, Anne Montfort1,2, Elie Marcheteau1,2,3,4, Caroline Imbert1,2,3,4, Julia Gilhodes5, Thomas Filleron5, Philippe Rochaix5, Nathalie Andrieu-Abadie1,2, Thierry Levade1,2,3,4,6, Nicolas Meyer1,3,4,7, Céline Colacios1,2,3,4 and Bruno Ségui1,2,3,4

1INSERM UMR 1037, CRCT, 31037 Toulouse, France. 2Equipe Labellisée Ligue Contre Le Cancer, 31037 Toulouse, France. 3Université Toulouse III – Paul Sabatier, 31062 Toulouse, France. 4Université Fédérale de Toulouse Midi-Pyrénées, France. 5Institut Universitaire du Cancer, 31059 Toulouse, France. 6Laboratoire de Biochimie, Institut Fédératif de Biologie, CHU Purpan, Toulouse, France. 7Institut Universitaire du Cancer, Toulouse, Hôpital Larrey et Oncopôle, 31059 Toulouse, France.

Nat. Commun. 2017 Dec 22;8(1):2256. doi: 10.1038/s41467-017-02358-7.

 

Brevet international déposé par Inserm transfert le 28 Janvier 2016:

Methods and pharmaceutical composition for the treatment of cancer (WO 2017129790 A1)

Co-inventors: Florie Bertrand, Céline Colacios, Nicolas Meyer, Nathalie Andrieu-Abadie, Thierry Levade and Bruno Ségui