En collaboration avec plusieurs équipes internationales, l’équipe 3 du CRCT (responsable : Gilles Favre) a mené un travail important permettant de mieux comprendre les mécanismes d’apparition des cassures double-brin de l’ADN.

Les cassures double-brin sont parmi les lésions les plus toxiques. La non-réparation ou une mauvaise réparation de ces cassures conduit à la mort cellulaire ou à des réarrangements chromosomiques qui sont à l’origine du développement de maladies neuro-dégénératives ou de cancers chez l’homme. Jusque-là, les recherches n’ont malheureusement pas permis de déterminer en détail la façon dont la transcription engendre ces cassures d’ADN double-brin. Seules quelques études ont permis d’identifier que les boucles R (R-loops) qui se forment naturellement durant la transcription entre les brins d’ADN et d’ARN, jouent un rôle dans l’apparition de ces cassures double-brin, sans pourtant savoir comment.

Encadrée par Olivier Sordet (CRCT) et Natalia Gromak (Université d’Oxford), une étude publiée récemment dans Cell Reports lève enfin le voile sur une partie de ce processus.

Ainsi, en induisant artificiellement des cassures double-brin dans des fibroblastes (par la camptothécine), les chercheurs ont pu en décrire le processus d’apparition. Contrairement à ce qu’ils pouvaient attendre, l’apparition de cassures double-brin ne se fait pas simultanément sur les deux brins au niveau des boucles R, mais en deux temps et en dehors de ces boucles. En effet, il fait intervenir deux cassures simple-brin situées à proximité l’une de l’autre, mais sur deux brins d’ADN opposés, dont les origines sont différentes : l’une est issue de l’élimination des TOP1ccs par la voie TDP1[1], et l’autre provient du clivage des boucles R par des endonucléases telles que XPF, XPG ou FEN1.

Ces travaux sont particulièrement d’intérêt puisqu’ils permettent d’envisager de détourner ce mécanisme pour traiter certaines pathologies. En effet, en modulant l’apparition de cassures double-brin, il serait peut-être alors possible de « tuer » de façon spécifique des cellules non réplicatives.

La publication :

Cristini, A., Ricci, G., Britton, S., Salimbeni, S., Huang, S.-Y.N., Marinello, J., Calsou, P., Pommier, Y., Favre, G., Capranico, G., Gromak, N. & Sordet, O., 2019. Dual Processing of R-Loops and Topoisomerase I Induces Transcription-Dependent DNA Double-Strand Breaks. Cell Rep 28, 3167–3181.e6.

Lien vers l’article : https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.08.041