V. Pancaldi

  NetB(IO)² : Network Biology for Immuno-oncology

 

 

 

Résumé des travaux de recherche

Les travaux de notre équipe portent sur les relations entre les patients et leur cancer, et plus particulièrement sur les interactions entre le système immunitaire et la tumeur. L’objectif général est d’améliorer les thérapies qui sont basées sur ces interactions. Actuellement, ces thérapies sont efficaces seulement sur certains patients, et le plus souvent, sur une durée limitée avant l’apparition de mécanismes de résistance.

Notre objectif est de comprendre comment la variabilité observée chez les patients, dans les tumeurs et aussi dans les interactions hôte /tumeur, affecte l’efficacité de ces thérapies, en utilisant des approches bio-informatiques basées sur des fouilles de données, des simulations, des modélisations et en particulier sur la théorie des réseaux.

Les réseaux permettent de représenter des systèmes dans lesquels les relations, telles que des interactions ou des similarités entre objets, sont importantes. Tous les réseaux ont en commun certaines propriétés. Les façons de les mesurer sont largement décrites dans la littérature. L’intérêt réside dans le fait que la compréhension du fonctionnement d’un réseau peut nous aider à comprendre d’autres réseaux complètement différents.

Nous appliquons des modèles de réseaux à l’étude de systèmes aussi différents que des réseaux de similarités entre patients, des réseaux d’interactions entre les différents types de cellules dans une tumeur, ou encore des interactions tridimensionnelles entre les gènes dans le noyau cellulaire. Le point commun entre ces différents systèmes est la variabilité.

La variabilité existe dans tous les systèmes biologiques. D’un côté, les différences entre patients déjouent les chances de réussite en médecine et nécessitent des approches de médecine personnalisée, surtout en oncologie. D’un autre côté, tout organisme présente de nombreux exemples de mélanges hétérogènes de populations cellulaires –  intestin, moelle osseuse ou tissu entourant une tumeur.

Des relations complexes entre les différents types cellulaires établissent des “réseaux écologiques” dont les propriétés reflètent l’équilibre qui caractérise l’état de santé par rapport à la maladie. Enfin, même entre des cellules de même type, portant un ADN identique, provenant du même organisme sain, on peut observer une certaine variabilité qui peut résulter de la façon dont deux mètres d’ADN sont organisés en réseau dans un minuscule noyau. Tous les types de variabilité décrits peuvent avoir un effet d’un point de vue médical. Ce qui nous intéresse, c’est la relation entre les propriétés des différents réseaux et la variabilité à différents niveaux.

 

Fig.1: differential variability of gene expression and DNA methylation across three immune cell types (From Ecker et al. Genome Biology 2017). Neutrophils were found to display higher variability, especially in genes related to their immune function

 

Ainsi, notre laboratoire a deux approches principales afin d’étudier ces compositions cellulaires et leurs relations :

  • Déterminer la composition cellulaire d’un échantillon reste la priorité dans la recherche contre le cancer. Prenant avantage de la grande quantité de données publiques, notre équipe fait preuve d’approches innovantes dans l’utilisation des données omiques pour générer de meilleures signatures pour les algorithmes de déconvolution supervisée, permettant plus de précision lors de l’estimation des différents types cellulaires et de cancers. 

Fig. 2: Cell type supervised deconvolution: Deconvolution is the set of tools that allow the unmixing of signals specific to different cell types present in a mixed population (blood, tumour sample). In an analogy with music, deconvolution methods could isolate the sound of different instruments from a mixed recording of an orchestra. In biology one of the main uses of these approaches is the deconvolution of gene expression or DNA methylation signals, to estimate cell type abundances, using reference profiles corresponding to each cell type (signature matrix). This is known as supervised cell type deconvolution, and in our lab we work specifically in the generation of enhanced signature matrices combining information obtained from different omics data, such as transcription and methylation.

 

  • Simuler mathématiquement ces interactions complexes à la fois au niveau moléculaire et au niveau des populations offre la possibilité d’étudier ces systèmes de manière informatique, et donc dans une multitude de scénarios. L’outil informatique permet de reproduire des conditions expérimentales et de prédire les réactions de ces systèmes, c’est une excellente façon de formuler de nouvelles hypothèses et cela permet une meilleure utilisation de nos ressources expérimentales.

 

Fig 3 : Network inference from time-courses of RNAseq and integrated models of intra-cellular biological process (Marku et al. 2020) and intercellular interactions.


La théorie des graphes est aussi principalement appliquée dans la découverte des règles d’organisation de la chromatine dans le noyau. Ces dernières années, nous l’avons utilisée pour comprendre le fonctionnement des caractéristiques
génétiques et épigénétiques , afin d’étudier leur impact sur le phénotype (expression des gènes et caractéristiques fonctionnelles), ainsi que leur rôle dans l’expression et la réplication des gènes.

Fig. 4: chromatin assortativity (ChAs) of polycomb features in a network of chromatin contacts (adapted from Pancaldi et al. Genome Biology 2016). A promoter-centred network of chromatin contacts inside the nucleus of mouse embryonic stem cells. Nodes are colored by presence of binding of a polycomb complex member protein (EZH2, shown in red), which shows clear clusters of genes that are repressed. The presence of these clusters can be inferred by measuring assortativity.

 

Vera Pancaldi est lauréate de la « Chaire de bioinformatique en oncologie du CRCT » et bénéficie à ce titre du support scientifique et financier de la Fondation Toulouse Cancer Santé et de l’Institut de Recherche Pierre Fabre

Mise à jour avril 2021

Objectifs

Nos projets s’articulent le long de deux axes de recherches principaux, avec les objectifs suivants :

  1. La description des différentes populations cellulaires dans le micro environnement tumoral, à travers l’exploration de données omiques et la modélisation de réseaux d’interactions, afin de construire des simulations entre les différents types cellulaires présents. Nous intégrons plusieurs sortes de données omiques, marquage épigénétique ou expression génique, pour générer d’améliorer des signatures caractérisant des types et états cellulaires spécifiques.

2. Développer des modèles mathématiques afin d’explorer l’impact des différents régulateurs d’expression géniques sur le comportement cellulaire et l’état du microenvironnement tumoral. Observer les propriétés des tumeurs simulées par informatique nous permet d’imaginer des nouvelles façons d’améliorer les thérapies existantes.

3. L’étude de l’épigénome des cellules immunitaires chez différents individus à la résolution cellule unique, pour un individu donné. Nous pourrons caractériser les propriétés d’interaction 3D entre ces cellules afin d’identifier des similarités entre la topologie du réseau formé, l’état de différenciation cellulaire et la variabilité du phénotype.

Mots-clés
  • Bioinformatique
  • Simulations
  • Modélisation logique
  • Réseaux
  • Hétérogénéité tumorale
  • Système immunitaire
  • Epigénomique
  • Transcriptomique
  • Architecture du génome
Labels et réseaux

Publications choisies


2021

Stuani, L; Sabatier, M; Saland, E; Cognet, G; Poupin, N; Bosc, C; Castelli, FA. ; Gales, L; Turtoi, E; Montersino, C; Farge, T; Boet, E; Broin, N; Larrue, C; Baran, N; Cissé, MY. ; Conti, M; Loric, S; Kaoma, T; Hucteau, A; Zavoriti, A; Sahal, A; Mouchel, PL. ; Gotanègre, M; Cassan, C; Fernando, L; Wang, F; Hosseini, M; Chu-Van, E; Le-Cam, L; Carroll, M; Selak, MA. ; Vey, N; Castellano, R; Fenaille, F; Turtoi, A; Cazals, G; Bories, P; Gibon, Y; Nicolay, B; Ronseaux, S; Marszalek, JR. ; Takahashi, K; DiNardo, CD. ; Konopleva, M; Pancaldi, V; Collette, Y; Bellvert, F; Jourdan, F; Linares, LK. ; Récher, C; Portais, JC. ; Sarry, JE.

Mitochondrial metabolism supports resistance to IDH mutant inhibitors in acute myeloid leukemia. Article de journal

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Ting, X; Pernet, J; Verstraete, N; Madrid-Mencia, M; Kuo, MS. ; Hucteau, A; Coullomb, A; Solorzano, J; Delfour, O; Cruzalegui, F; Pancaldi, V

GEM-DeCan: Improving tumor immune microenvironment profiling by the integration of novel gene expression and DNA methylation deconvolution signatures Article de journal

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2020

Haynes, K; Yau, C; Bild, A; Laughney, A; Morsut, L; Yang, X; Zaugg, J; Hsu, P; Pancaldi, V; Iyer-Biswas, S

How Has the COVID-19 Pandemic Changed How You Will Approach Research and Lab Work in the Future? Article de journal

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Verstraete, N; Jurman, G; Bertagnolli, G; Ghavasieh, A; Pancaldi, V; De Domenico, M

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BioRXiv - Pre-print, 2020.

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Supporting Clinical Decision-Making during the SARS-CoV-2 Pandemic through a Global Research Commitment: The TERAVOLT Experience. Article de journal

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Eomes-Dependent Loss of the Co-activating Receptor CD226 Restrains CD8+ T Cell Anti-tumor Functions and Limits the Efficacy of Cancer Immunotherapy. Article de journal

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Chromatin network markers of leukemia Article de journal

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COVID-19 in patients with thoracic malignancies (TERAVOLT): first results of an international, registry-based, cohort study Article de journal

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Whisenant, JG. ; Trama, AL. ; Torri, V; De-Toma, A; Viscardi, G; Cortellini, A; Michielin, O; Barlesi, F; Dingemans, AMC. ; Van-Meerbeeck, J; Pancaldi, V; Soo, RA. ; Leighl, NB. ; Peters, S; Wakelee, H; Garassino, MC. ; Horn, L

TERAVOLT: Thoracic Cancers International COVID-19 Collaboration Article de journal

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Interpreting molecular similarity between patients as a determinant of disease comorbidity relationships Article de journal

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Madrid-Mencía, M; Raineri, E; Cao, TBN. ; Pancaldi, V

GARDEN-NET and ChAseR: a suite of tools for the analysis of chromatin networks Article de journal

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2019

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Molecular Inverse Comorbidity between Alzheimer's Disease and Lung Cancer: New Insights from Matrix Factorization. Article de journal

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Karolina Jodkowska, K; Pancaldi, V; Almeida, R; Rigau, M; Graña-Castro, O; Fernández-Justel, JM. ; Rodríguez-Acebes, S; Rubio-Camarillo, M; Carrillo-de Santa Pau, E; Pisano, D; Al-Shahrour, F; Valencia, A; Gómez, M; Méndez, J

Three-dimensional connectivity and chromatin environment mediate the activation efficiency of mammalian DNA replication origins Article de journal

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Ben Zouari, Y; Molitor, AM. ; Sikorska, N; Pancaldi, V; Sexton, T

ChiCMaxima: a robust and simple pipeline for detection and visualization of chromatin looping in Capture Hi-C. Article de journal

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Transcriptomic metaanalyses of autistic brains reveals shared gene expression and biological pathway abnormalities with cancer. Article de journal

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2018

Sánchez-Valle, J; Tejero, H; Fernández, JM. ; Juan, D; Capella-Gutiérrez, S; Al-Shahrour, F; Tabarés-Seisdedos, R; Pancaldi, V; Valencia, A

Unveiling the molecular basis of disease co-occurrence: towards personalized comorbidity profiles Article de journal

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Genome-wide analysis of differential transcriptional and epigenetic variability across human immune cell types Article de journal

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Genetic Drivers of Epigenetic and Transcriptional Variation in Human Immune Cells Article de journal

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Whole-genome fingerprint of the DNA methylome during human B cell differentiation Article de journal

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2014

Pancaldi, V

Biological noise to get a sense of direction: an analogy between chemotaxis and stress response Article de journal

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