V. Pancaldi

  Epigénomique et modélisation de réseaux appliquées à l’étude de l’hétérogénéité en immuno-oncologie

 

 

 

Résumé des travaux de recherche

Les travaux de notre équipe portent sur les relations entre les patients et leur cancer, et plus particulièrement sur les interactions entre le système immunitaire et la tumeur. L’objectif général est d’améliorer les thérapies qui sont basées sur ces interactions. Actuellement, ces thérapies sont efficaces seulement sur certains patients, et le plus souvent, sur une durée limitée avant l’apparition de mécanismes de résistance.

Notre objectif est de comprendre comment la variabilité observée chez les patients, dans les tumeurs et aussi dans les interactions hôte /tumeur, affecte l’efficacité de ces thérapies, en utilisant des approches bio-informatiques basées sur des fouilles de données, des simulations, des modélisations et en particulier sur la théorie des réseaux.

Les réseaux permettent de représenter des systèmes dans lesquels les relations, telles que des interactions ou des similarités entre objets, sont importantes. Tous les réseaux ont en commun certaines propriétés. Les façons de les mesurer sont largement décrites dans la littérature. L’intérêt réside dans le fait que la compréhension du fonctionnement d’un réseau peut nous aider à comprendre d’autres réseaux complètement différents.

Nous appliquons des modèles de réseaux à l’étude de systèmes aussi différents que des réseaux de similarités entre patients, des réseaux d’interactions entre les différents types de cellules dans une tumeur, ou encore des interactions tridimensionnelles entre les gènes dans le noyau cellulaire. Le point commun entre ces différents systèmes est la variabilité.

La variabilité existe dans tous les systèmes biologiques. D’un côté, les différences entre patients déjouent les chances de réussite en médecine et nécessitent des approches de médecine personnalisée, surtout en oncologie. D’un autre côté, tout organisme présente de nombreux exemples de mélanges hétérogènes de populations cellulaires –  intestin, moelle osseuse ou tissu entourant une tumeur. Des relations complexes entre les différents types cellulaires établissent des “réseaux écologiques” dont les propriétés reflètent l’équilibre qui caractérise l’état de santé par rapport à la maladie. Enfin, même entre des cellules de même type, portant un ADN identique, provenant du même organisme sain, on peut observer une certaine variabilité qui peut résulter de la façon dont deux mètres d’ADN sont organisés en réseau dans un minuscule noyau.

Tous les types de variabilité décrits peuvent avoir un effet d’un point de vue médical. Ce qui nous intéresse, c’est la relation entre les propriétés des différents réseaux et la variabilité à différents niveaux.

Le projet de recherche a été élaboré sur la base de résultats préliminaires :

  • Nous avons adapté des méthodes inspirées de la théorie des réseaux sociaux pour étudier l’organisation tridemensionnelle de différents  types de chromatine dans le noyau. Exactement comme des personnes de profil similaire ont tendance à se connecter les unes aux autres sur les media sociaux, les régions du génome ayant des propriétés de la chromatine spécifique ont tendance à interagir dans le noyau. Nous avons ainsi réussi à identifier des protéines et des modifications d’histones qui sont importantes pour l’architecture tridimensionnelle du génome et la régulation des gènes.

Fig. 1: assortativité de régions occupées par Polycomb dans un réseau de points de contact de la chromatine (Adaptée de Pancaldi et al. Genome Biology, 2016).
Visualisation d’un réseau centré sur les contacts des promoteurs de gènes dans le noyau des cellules souches embryonnaires chez la souris. Les sommets colorés en rouge indiquent la présence d’une protéine du complexe Polycomb (EZH2) dans la région de l’ADN représentée par le sommet. Ceci démontre l’existence de clusters de gènes dont l’expression est supprimée. On peut détecter la présence de ces clusters en mesurant l’assortativité de ces régions.

  • Nous avons identifié une forte variabilité des types de cellules immunitaires (neutrophiles, monocytes et lymphocytes T) entre individus en bonne santé, bien supérieure à ce qui pourrait être expliqué par des différences dans leur génome. Chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique, la variabilité de l’expression de gènes apparait aussi comme un facteur important pour différencier deux types dans cette pathologie.

Fig. 2. Variabilité différentielle de l’expression des gènes et de la méthylation de l’ADN dans trois types de cellules immunitaires (Ecker et al. Genome Biology 2017).
Les neutrophiles montrent une plus forte variabilité, spécialement pour des gènes impliqués dans une fonction immunitaire.

Vera Pancaldi est lauréate de la « Chaire de bioinformatique en oncologie du CRCT » et bénéficie à ce titre du support scientifique et financier de la Fondation Toulouse Cancer Santé et de l’Institut de Recherche Pierre Fabre

Objectifs

Différents projets seront menés autour de 2 axes principaux de recherche, avec comme objectifs :

  1. La caractérisation quantitative des différentes populations cellulaires dans le microenvironnement tumoral, par la fouille de données (épi)génomiques et la modélisation de réseaux, permettant des simulations informatiques des interactions entre les différents types cellulaires en présence. Nous intègrerons les marqueurs épigénomiques et l’expression des gènes dans le modèle pour explorer leur impact sur le comportement des différentes cellules et l’état général du microenvironnement tumoral. L’observation des propriétés tumorales dans la simulation informatique nous donnera des pistes sur la façon d’améliorer les thérapies dans la vraie vie.
  2. L’étude de l’épigénome des cellules immunitaires, à la fois entre différentes personnes et chez un même individu à l’échelle de la cellule unique. Nous caractériserons les propriétés des réseaux d’interactions entre gènes en 3D dans ces cellules, afin d’identifier les relations entre la topologie du réseau, l’état de différenciation des cellules et la variabilité du phénotype.
Mots-clés
  • Bioinformatique
  • Simulations
  • Modélisation logique
  • Réseaux
  • Hétérogénéité tumorale
  • Système immunitaire
  • Epigénomique
  • Transcriptomique
  • Architecture du génome
Labels et réseaux
Membres de l'équipe

Publications choisies


2018

Ecker, S; Pancaldi, V; Valencia, A; Beck, S; Paul, D S

Epigenetic and Transcriptional Variability Shape Phenotypic Plasticity Article de journal

Bioessays, 40 (2), 2018, ISSN: 1521-1878 (Electronic) 0265-9247 (Linking).

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2017

Carrillo-de-Santa-Pau, E; Juan, D; Pancaldi, V; Were, F; Martin-Subero, I; Rico, D; Valencia, A; Consortium, Blueprint

Automatic identification of informative regions with epigenomic changes associated to hematopoiesis Article de journal

Nucleic Acids Res, 45 (16), p. 9244-9259, 2017, ISSN: 1362-4962 (Electronic) 0305-1048 (Linking).

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Ecker, S; Chen, L; Pancaldi, V; Bagger, F O; Fernandez, J M; Carrillo de Santa Pau, E; Juan, D; Mann, A L; Watt, S; Casale, F P; Sidiropoulos, N; Rapin, N; Merkel, A; Consortium, Blueprint ; Stunnenberg, H G; Stegle, O; Frontini, M; Downes, K; Pastinen, T; Kuijpers, T W; Rico, D; Valencia, A; Beck, S; Soranzo, N; Paul, D S

Genome-wide analysis of differential transcriptional and epigenetic variability across human immune cell types Article de journal

Genome Biol, 18 (1), p. 18, 2017, ISSN: 1474-760X (Electronic) 1474-7596 (Linking).

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2016

Chen, L; Ge, B; Casale, F P; Vasquez, L; Kwan, T; Garrido-Martin, D; Watt, S; Yan, Y; Kundu, K; Ecker, S; Datta, A; Richardson, D; Burden, F; Mead, D; Mann, A L; Fernandez, J M; Rowlston, S; Wilder, S P; Farrow, S; Shao, X; Lambourne, J J; Redensek, A; Albers, C A; Amstislavskiy, V; Ashford, S; Berentsen, K; Bomba, L; Bourque, G; Bujold, D; Busche, S; Caron, M; Chen, S H; Cheung, W; Delaneau, O; Dermitzakis, E T; Elding, H; Colgiu, I; Bagger, F O; Flicek, P; Habibi, E; Iotchkova, V; Janssen-Megens, E; Kim, B; Lehrach, H; Lowy, E; Mandoli, A; Matarese, F; Maurano, M T; Morris, J A; Pancaldi, V; Pourfarzad, F; Rehnstrom, K; Rendon, A; Risch, T; Sharifi, N; Simon, M M; Sultan, M; Valencia, A; Walter, K; Wang, S Y; Frontini, M; Antonarakis, S E; Clarke, L; Yaspo, M L; Beck, S; Guigo, R; Rico, D; Martens, J H A; Ouwehand, W H; Kuijpers, T W; Paul, D S; Stunnenberg, H G; Stegle, O; Downes, K; Pastinen, T; Soranzo, N

Genetic Drivers of Epigenetic and Transcriptional Variation in Human Immune Cells Article de journal

Cell, 167 (5), p. 1398-1414 e24, 2016, ISSN: 1097-4172 (Electronic) 0092-8674 (Linking).

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Gurard-Levin, Z A; Wilson, L O; Pancaldi, V; Postel-Vinay, S; Sousa, F G; Reyes, C; Marangoni, E; Gentien, D; Valencia, A; Pommier, Y; Cottu, P; Almouzni, G

Chromatin Regulators as a Guide for Cancer Treatment Choice Article de journal

Mol Cancer Ther, 15 (7), p. 1768-77, 2016, ISSN: 1538-8514 (Electronic) 1535-7163 (Linking).

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Pancaldi, V; Carrillo-de-Santa-Pau, E; Javierre, B M; Juan, D; Fraser, P; Spivakov, M; Valencia, A; Rico, D

Integrating epigenomic data and 3D genomic structure with a new measure of chromatin assortativity Article de journal

Genome Biol, 17 (1), p. 152, 2016, ISSN: 1474-760X (Electronic) 1474-7596 (Linking).

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2015

Ecker, S; Pancaldi, V; Rico, D; Valencia, A

Higher gene expression variability in the more aggressive subtype of chronic lymphocytic leukemia Article de journal

Genome Med, 7 (1), p. 8, 2015, ISSN: 1756-994X (Print) 1756-994X (Linking).

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Emmrich, P M; Roberts, H E; Pancaldi, V

A Boolean gene regulatory model of heterosis and speciation Article de journal

BMC Evol Biol, 15 , p. 24, 2015, ISSN: 1471-2148 (Electronic) 1471-2148 (Linking).

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Kulis, M; Merkel, A; Heath, S; Queiros, A C; Schuyler, R P; Castellano, G; Beekman, R; Raineri, E; Esteve, A; Clot, G; Verdaguer-Dot, N; Duran-Ferrer, M; Russinol, N; Vilarrasa-Blasi, R; Ecker, S; Pancaldi, V; Rico, D; Agueda, L; Blanc, J; Richardson, D; Clarke, L; Datta, A; Pascual, M; Agirre, X; Prosper, F; Alignani, D; Paiva, B; Caron, G; Fest, T; Muench, M O; Fomin, M E; Lee, S T; Wiemels, J L; Valencia, A; Gut, M; Flicek, P; Stunnenberg, H G; Siebert, R; Kuppers, R; Gut, I G; Campo, E; Martin-Subero, J I

Whole-genome fingerprint of the DNA methylome during human B cell differentiation Article de journal

Nat Genet, 47 (7), p. 746-56, 2015, ISSN: 1546-1718 (Electronic) 1061-4036 (Linking).

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2014

Pancaldi, V

Biological noise to get a sense of direction: an analogy between chemotaxis and stress response Article de journal

Front Genet, 5 , p. 52, 2014, ISSN: 1664-8021 (Print) 1664-8021 (Linking).

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