E. Delabesse

  Altération des facteurs de transcription dans les leucémies aigües

 

 

 

 

 

 

 

 

Résumé des travaux de recherche

L’activité de notre équipe s’inscrit dans une recherche translationnelle grâce à une composante hospitalière qui permet, en plus du diagnostic, de rechercher les causes moléculaires (mutations) chez des patients atteints de leucémies, et une composante de recherche fondamentale qui modélise ces causes dans des cellules ou dans des modèles de souris afin de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques.

Objectifs

La dérégulation de l’hématopoïèse à un stade précoce peut conduire à la transformation des progéniteurs et finalement à la leucémie aiguë (LA) définie comme blocage précoce de la différenciation (stade blastique) et prolifération incontrôlée des blastes. L’impact des altérations des facteurs de transcription (FT) dans le processus oncogène est peu caractérisé. Les FT ne pouvant être directement ciblés par des médicaments, nous cherchons à trouver des cibles thérapeutiques en identifiant les relais oncogéniques des altérations des FT. Pour cela nous identifions des altérations de FT, étudions leur impact sur la différenciation normale et évaluons leur rôle dans le processus leucémique. Récemment, nous avons identifié chez des patients atteints de LA, des mutations récurrentes qui impliquent 2 FT, PAX5 et GATA2.
Les mutations somatiques de PAX5 se retrouvent dans 1/3 de LAL-B (Familiades, 2009). Pour déchiffrer les mécanismes oncogènes des fusions PAX5 (Bousquet, 2007; Coyaud, 2010), nous avons généré des souris exprimant l’une de ces fusions. Ces souris développent une maladie proche d’une LAL-B humaine. Nous étudions ce modèle par des analyses en FACS, transcriptomiques et de séquençage de nouvelle génération pour expliquer comment cette fusion peut conduire à une LAL-B.
Les mutations germinales de GATA2 représentent une maladie familiale avec un tableau clinique diversifié, pour lequel la transplantation de moelle osseuse est le seul traitement curatif (Pasquet, 2013). L’absence de corrélation génotype / phénotype est en faveur d’impact fonctionnel distinct des mutants GATA2. Nous avons modélisé ces altérations aux niveaux cellulaire et animal afin d’établir les liens moléculaires entre altérations GATA2 et phénotype leucémique. Nous avons montré in vitro que la mutation R396Q identifiée dans une famille toulousaine récapitule les évènements d’une LAM (blocage de la différenciation myéloïde et prolifération excessive des blastes).

Mots-clés
  • Leucémies aiguës
  • Facteurs de transcription
  • Pax5
  • gata2
Labels et réseaux
Membres de l'équipe

Publications choisies


2017

Struski, S; Lagarde, S; Bories, P; Puiseux, C; Prade, N; Cuccuini, W; Pages, M P; Bidet, A; Gervais, C; Lafage-Pochitaloff, M; Roche-Lestienne, C; Barin, C; Penther, D; Nadal, N; Radford-Weiss, I; Collonge-Rame, M A; Gaillard, B; Mugneret, F; Lefebvre, C; Bart-Delabesse, E; Petit, A; Leverger, G; Broccardo, C; Luquet, I; Pasquet, M; Delabesse, E

NUP98 is rearranged in 3.8% of pediatric AML forming a clinical and molecular homogenous group with a poor prognosis Article de journal

Leukemia, 31 (3), p. 565-572, 2017, ISSN: 1476-5551 (Electronic) 0887-6924 (Linking).

Liens | BibTeX

2016

Gerby, B; Veiga, D F; Krosl, J; Nourreddine, S; Ouellette, J; Haman, A; Lavoie, G; Fares, I; Tremblay, M; Litalien, V; Ottoni, E; Kosic, M; Geoffrion, D; Ryan, J; Maddox, P S; Chagraoui, J; Marinier, A; Hebert, J; Sauvageau, G; Kwok, B H; Roux, P P; Hoang, T

High-throughput screening in niche-based assay identifies compounds to target preleukemic stem cells Article de journal

J Clin Invest, 126 (12), p. 4569-4584, 2016, ISSN: 1558-8238 (Electronic) 0021-9738 (Linking).

Liens | BibTeX

2014

Gerby, B; Tremblay, C S; Tremblay, M; Rojas-Sutterlin, S; Herblot, S; Hebert, J; Sauvageau, G; Lemieux, S; Lecuyer, E; Veiga, D F; Hoang, T

SCL, LMO1 and Notch1 reprogram thymocytes into self-renewing cells Article de journal

PLoS Genet, 10 (12), p. e1004768, 2014, ISSN: 1553-7404 (Electronic) 1553-7390 (Linking).

Liens | BibTeX

2013

Pasquet, M; Bellanne-Chantelot, C; Tavitian, S; Prade, N; Beaupain, B; Larochelle, O; Petit, A; Rohrlich, P; Ferrand, C; Van Den Neste, E; Poirel, H A; Lamy, T; Ouachee-Chardin, M; Mansat-De Mas, V; Corre, J; Recher, C; Plat, G; Bachelerie, F; Donadieu, J; Delabesse, E

High frequency of GATA2 mutations in patients with mild chronic neutropenia evolving to MonoMac syndrome, myelodysplasia, and acute myeloid leukemia Article de journal

Blood, 121 (5), p. 822-9, 2013, ISSN: 1528-0020 (Electronic) 0006-4971 (Linking).

Liens | BibTeX

2012

Ballerini, P; Struski, S; Cresson, C; Prade, N; Toujani, S; Deswarte, C; Dobbelstein, S; Petit, A; Lapillonne, H; Gautier, E F; Demur, C; Lippert, E; Pages, P; Mansat-De Mas, V; Donadieu, J; Huguet, F; Dastugue, N; Broccardo, C; Perot, C; Delabesse, E

RET fusion genes are associated with chronic myelomonocytic leukemia and enhance monocytic differentiation Article de journal

Leukemia, 26 (11), p. 2384-9, 2012, ISSN: 1476-5551 (Electronic) 0887-6924 (Linking).

Liens | BibTeX

2011

Gerby, B; Clappier, E; Armstrong, F; Deswarte, C; Calvo, J; Poglio, S; Soulier, J; Boissel, N; Leblanc, T; Baruchel, A; Landman-Parker, J; Romeo, P H; Ballerini, P; Pflumio, F

Expression of CD34 and CD7 on human T-cell acute lymphoblastic leukemia discriminates functionally heterogeneous cell populations Article de journal

Leukemia, 25 (8), p. 1249-58, 2011, ISSN: 1476-5551 (Electronic) 0887-6924 (Linking).

Liens | BibTeX

LaRochelle, O; Bertoli, S; Vergez, F; Sarry, J E; Mansat-De Mas, V; Dobbelstein, S; Dastugue, N; Strzelecki, A C; Cavelier, C; Creancier, L; Pillon, A; Kruczynski, A; Demur, C; Sarry, A; Huguet, F; Huynh, A; Recher, C; Delabesse, E

Do AML patients with DNMT3A exon 23 mutations benefit from idarubicin as compared to daunorubicin? A single center experience Article de journal

Oncotarget, 2 (11), p. 850-61, 2011, ISSN: 1949-2553 (Electronic) 1949-2553 (Linking).

Liens | BibTeX

2010

Coyaud, E; Struski, S; Prade, N; Familiades, J; Eichner, R; Quelen, C; Bousquet, M; Mugneret, F; Talmant, P; Pages, M P; Lefebvre, C; Penther, D; Lippert, E; Nadal, N; Taviaux, S; Poppe, B; Luquet, I; Baranger, L; Eclache, V; Radford, I; Barin, C; Mozziconacci, M J; Lafage-Pochitaloff, M; Antoine-Poirel, H; Charrin, C; Perot, C; Terre, C; Brousset, P; Dastugue, N; Broccardo, C

Wide diversity of PAX5 alterations in B-ALL: a Groupe Francophone de Cytogenetique Hematologique study Article de journal

Blood, 115 (15), p. 3089-97, 2010, ISSN: 1528-0020 (Electronic) 0006-4971 (Linking).

Liens | BibTeX

Gerby, B; Armstrong, F; de la Grange, P B; Medyouf, H; Calvo, J; Verhoeyen, E; Cosset, F L; Bernstein, I; Amselem, S; Boissel, N; Dombret, H; Leblanc, T; Baruchel, A; Landman-Parker, J; Ballerini, P; Pflumio, F

Optimized gene transfer into human primary leukemic T cell with NOD-SCID/leukemia-initiating cell activity Article de journal

Leukemia, 24 (3), p. 646-9, 2010, ISSN: 1476-5551 (Electronic) 0887-6924 (Linking).

Liens | BibTeX

2009

Familiades, J; Bousquet, M; Lafage-Pochitaloff, M; Bene, M C; Beldjord, K; De Vos, J; Dastugue, N; Coyaud, E; Struski, S; Quelen, C; Prade-Houdellier, N; Dobbelstein, S; Cayuela, J M; Soulier, J; Grardel, N; Preudhomme, C; Cave, H; Blanchet, O; Lheritier, V; Delannoy, A; Chalandon, Y; Ifrah, N; Pigneux, A; Brousset, P; Macintyre, E A; Huguet, F; Dombret, H; Broccardo, C; Delabesse, E

PAX5 mutations occur frequently in adult B-cell progenitor acute lymphoblastic leukemia and PAX5 haploinsufficiency is associated with BCR-ABL1 and TCF3-PBX1 fusion genes: a GRAALL study Article de journal

Leukemia, 23 (11), p. 1989-98, 2009, ISSN: 1476-5551 (Electronic) 0887-6924 (Linking).

Liens | BibTeX