M. Poirot / S. Silvente-Poirot

  Métabolisme du cholestérol et innovations thérapeutiques

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Résumé des travaux de recherche
Nous étudions le rôle du métabolisme du cholestérol dans le contrôle de la progression tumorale et la résistance aux thérapies, en particulier dans les cancers du sein.

Objectifs
Nous voulons identifier et valider de nouvelles cibles thérapeutiques, identifier de nouveaux mécanismes de résistance aux traitements, et améliorer les réponses thérapeutiques. Nous étudions la contribution du métabolisme du cholestérol à la réponse au Tamoxifène (Tam) et aux inhibiteurs d’aromatase (IA).
Nous avons identifié une nouvelle voie métabolique centrée sur la cholesterol-5,6-epoxide hydrolase (ChEH). La ChEH contrôle le métabolisme des cholesterol-5,6-epoxides (5,6-EC) et est une cible directe du Tam (de Medina et al, PNAS, 2010). Nous avons défini l’importance de la ChEH dans l’activité anticancéreuse du Tam (Leignadier et al, Biochem Pharmacol, 2017). La ChEH contrôle la production de métabolites doués de propriétés opposées dans les cancers. Nous avons d’abord identifié la dendrogenine A (DDA), un amino-oxystérol suppresseur de tumeurs, que l’on trouve dans les tissus sains (de Medina et al, Nat commun, 2013), et récemment nous avons découvert un onco-métabolite promoteur de tumeurs, qui est produit par les cellules cancéreuses. L’identification de ces deux produits finaux issus du métabolisme des 5,6-EC, et qui ont des propriétés opposées, ouvre des perspectives pour le développement de nouvelles thérapies et la compréhension des mécanismes fins mis en jeu dans les résistances aux traitements (Silvente-Poirot & Poirot, Science, 2014).
Nous avons pour objectifs de :

  • caractériser les acteurs moléculaires qui contrôlent cette voie métabolique,
  • préciser leur mécanisme d’action, y compris leur impact sur la production et le phénotype des exosomes tumoraux,
  • caractériser leur impact sur le micro-environnement tumoral (en particulier sur le système immunitaire),

Nos objectifs sont aussi de proposer des approches thérapeutiques innovantes pour contrer ou contourner les résistances aux traitements et d’identifier de nouveaux marqueurs prédictifs de la réponse. Notre approche associe la recherche fondamentale aux applications médicales dans une perspective de valorisation en partenariat avec notre « spin off » la société Affichem (9 brevets ont été déposés depuis 2011)

Mots-clés
  • Tamoxifène
  • SERM
  • Oxystérols
  • Biosynthèse du cholestérol
  • Métabolisme du cholestérol
  • Dendrogenine
  • Cholesterol-5,6-epoxide hydrolase
  • Esters de cholestérol
  • Récepteurs nucléaires
  • Enzymologie
  • Chimie médicinale
  • LC/MS
  • Radiomarquage
  • Différentiation et mort cellulaire
  • Autophagie
  • Immunité
  • Suppresseur de tumeur
  • Promoteur de tumeur
  • Exosomes
  • Imagerie

Publications choisies


2017

Leignadier, J; Dalenc, F; Poirot, M; Silvente-Poirot, S

Improving the efficacy of hormone therapy in breast cancer: The role of cholesterol metabolism in SERM-mediated autophagy, cell differentiation and death Article de journal

Biochem Pharmacol, 144 , p. 18-28, 2017, ISSN: 1873-2968 (Electronic) 0006-2952 (Linking).

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Maud Voisin Philippe de Medina, Arnaud Mallinger Florence Dalenc Emilie Huc-Claustre Julie Leignadier Nizar Serhan Regis Soules Grégory Ségala Aurélie Mougel Emmanuel Noguer Loubna Mhamdi Elodie Bacquié Luigi Iuliano Chiara Zerbinati Magali Lacroix-Triki Léonor Chaltiel Thomas Filleron Vincent Cavaillès Talal Al Saati Philippe Rochaix Raphaelle Duprez-Paumier Camille Franchet Laetitia Ligat Frederic Lopez Michel Record Marc Poirot ; Silvente-Poirot., Sandrine

Identification of a tumor-promoter cholesterol metabolite in human breast cancers acting through the glucocorticoid receptor Article de journal

Proc Natl Acad Sci U S A, in press , 2017.

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Soules, R; Noguer, E; Iuliano, L; Zerbinati, C; Leignadier, J; Rives, A; de Medina, P; Silvente-Poirot, S; Poirot, M

Improvement of 5,6alpha-epoxycholesterol, 5,6beta-epoxycholesterol, cholestane-3beta,5alpha,6beta-triol and 6-oxo-cholestan-3beta,5alpha-diol recovery for quantification by GC/MS Article de journal

Chem Phys Lipids, 207 (Pt B), p. 92-98, 2017, ISSN: 1873-2941 (Electronic) 0009-3084 (Linking).

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2016

Silvente-Poirot, S; de Medina, P; Record, M; Poirot, M

From tamoxifen to dendrogenin A: The discovery of a mammalian tumor suppressor and cholesterol metabolite Article de journal

Biochimie, 130 , p. 109-114, 2016, ISSN: 1638-6183 (Electronic) 0300-9084 (Linking).

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2014

Silvente-Poirot, S; Poirot, M

Cancer. Cholesterol and cancer, in the balance Article de journal

Science, 343 (6178), p. 1445-6, 2014, ISSN: 1095-9203 (Electronic) 0036-8075 (Linking).

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2013

de Medina, P; Paillasse, M R; Segala, G; Voisin, M; Mhamdi, L; Dalenc, F; Lacroix-Triki, M; Filleron, T; Pont, F; Saati, T A; Morisseau, C; Hammock, B D; Silvente-Poirot, S; Poirot, M

Dendrogenin A arises from cholesterol and histamine metabolism and shows cell differentiation and anti-tumour properties Article de journal

Nat Commun, 4 , p. 1840, 2013, ISSN: 2041-1723 (Electronic) 2041-1723 (Linking).

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2012

Silvente-Poirot, S; Poirot, M

Cholesterol epoxide hydrolase and cancer Article de journal

Curr Opin Pharmacol, 12 (6), p. 696-703, 2012, ISSN: 1471-4973 (Electronic) 1471-4892 (Linking).

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2011

Record, M; Subra, C; Silvente-Poirot, S; Poirot, M

Exosomes as intercellular signalosomes and pharmacological effectors Article de journal

Biochem Pharmacol, 81 (10), p. 1171-82, 2011, ISSN: 1873-2968 (Electronic) 0006-2952 (Linking).

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2010

de Medina, P; Paillasse, M R; Segala, G; Poirot, M; Silvente-Poirot, S

Identification and pharmacological characterization of cholesterol-5,6-epoxide hydrolase as a target for tamoxifen and AEBS ligands Article de journal

Proc Natl Acad Sci U S A, 107 (30), p. 13520-5, 2010, ISSN: 1091-6490 (Electronic) 0027-8424 (Linking).

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2009

de Medina, P; Paillasse, M R; Payre, B; Silvente-Poirot, S; Poirot, M

Synthesis of new alkylaminooxysterols with potent cell differentiating activities: identification of leads for the treatment of cancer and neurodegenerative diseases Article de journal

J Med Chem, 52 (23), p. 7765-77, 2009, ISSN: 1520-4804 (Electronic) 0022-2623 (Linking).

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